Регуляція генів харчовими мікроРНК

Янош Земплені

Департамент харчування та наук про здоров'я, Університет Небраски-Лінкольна, 316C Левертон-Холл, Лінкольн, NE 68583-0806, США

Скотт Р. Баєр

Кетрін М. Говард

Хуан Куй

Кафедра обчислювальної техніки та техніки Університету Небраски – Лінкольн, Лінкольн, Небраска, США

Анотація

Зміст простою мовою

МікроРНК - це короткі ділянки РНК, які відіграють важливу роль у регуляції генів. Традиційно вважалося, що мікроРНК, синтезовані певним видом, регулюють гени цього виду. Цей огляд обговорює докази того, що мікроРНК у їжі від видів тварин впливають на експресію людських генів та наслідки цього спостереження для харчування та здоров'я людини.

Регуляція генів ендогенними мікроРНК

МікроРНК (miRNAs, miRs) - це невеликі некодуючі РНК, кодовані їх власними генами, інтронами або екзонами довгих непротеїнових кодуючих транскриптів (Rodriguez et al. 2004). МіРНК мають довжину приблизно 22 нуклеотиди (Chen and Rajewsky 2007), гібридизуються з доповнюючими послідовностями в 3′-нетрансліруваних областях (UTR) в мРНК (Chen and Rajewsky 2007) і замовчують гени за допомогою дестабілізації мРНК або запобігання трансляції мРНК (рис. 1) (Jing et al. 2005; Djuranovic et al. 2012). На відміну від них, сайти, що зв’язують miRNA у відкритих рамках зчитування та 5′-UTR, лише незначно сприяють приглушенню генів (Grimson et al. 2007; Baek et al. 2008). Комплементарність послідовностей у «насіннєвій області» (нуклеотиди 2–8) в miРНК має особливе значення для зв'язування з транскриптами-мішенями. МіРНК-залежна деградація мРНК відбувається в РНК-індукованому мовчазному комплексі (RISC) через зв'язування miRNA з білками Argonaute; в процесі деградації мРНК миРНК також деградують (Rana 2007). Регуляція генів за допомогою miРНК - це складна мережа подій. МіРНК можуть зв'язуватися з кількома і навіть тисячами генних мішеней, а гени можуть регулюватися множинними мікроРНК (Bartel 2004; Grun et al. 2005; Cannell et al. 2008; Seitz 2009). Було підраховано, що більше 30% генів регулюється мікроРНК у людини (Lewis 2005). Традиційно мікроРНК вважаються ендогенними регуляторами генів, тобто мікроРНК, синтезовані даним господарем, регулюють експресію генів у цьому господарі.

МікроРНК (miРНК) зв'язуються з комплементарними послідовностями в 3'-нетранслируемой області (3′-UTR) в мРНК, викликаючи деградацію мРНК або інгібуючи трансляцію мРНК; МіРНК в процесі цього руйнуються.

Регуляція генів екзогенними дієтичними мікроРНК

Парадигма того, що мікроРНК походять виключно за допомогою ендогенного синтезу, нещодавно була оскаржена повідомленням про те, що люди та миші можуть поглинати miR-168a з рису та що miR-168a з рису змінює експресію білка 1 мРНК-адаптера ліпопротеїнових рецепторів низької щільності у людей та мишей (Zhang et al. 2012). Однак захоплююча теорія про те, що дієтичні мікроРНК із рослинного світу впливають на експресію генів у ссавців, є дуже суперечливою і в основному відхилена науковим співтовариством (Wang et al. 2012; Chen et al. 2013; Dickinson et al. 2013; Snow 2013 ), включаючи наші дослідження (Baier et al. 2014).

Чи розкладаються мікроРНК під час переробки та зберігання молока? Коли синтетичні мікроРНК додають до бичачого молока, вони швидко руйнуються; навпаки, ендогенні молочні мікроРНК стійкі до обробки кислотою та РНКазою (Kosaka et al. 2010; Izumi et al. 2012), імовірно через інкапсуляцію та зв’язування з білками, як описано вище. Тести на стабільність дозволяють припустити, що приблизно 50% міРНК, присутніх у сирому молоці, розкладаються під час гомогенізації та стерилізації з додатковими незначними втратами менше 10% під час зберігання в холоді та варіння; для більшості молочних продуктів вміст miRNA менше, ніж у переробленому молоці (Howard et al. 2015).

Дієтичні сполуки, що впливають на експресію міРНК

Поживні речовини та біоактивні харчові сполуки можуть впливати на експресію генів, що кодують мікроРНК. Наприклад, були надані докази того, що харчові поліфеноли змінюють експресію міРНК 291b-5p, 296-5p, 30c-1 *, 467b * та 374 * у мишей з дефіцитом аполіпопротеїну-Е (Milenkovic et al. 2012). Ця стаття буде зосереджена на дієтичних міРНК, тоді як харчова регуляція експресії міРНК не буде врахована. Нещодавній огляд дієтичного регулювання експресії мікроРНК див. У Росс та Девіс (2011).

міРНК у здоров’ї людини

База даних про мікроРНК людини пов’язує 572 гени мікроРНК із 378 захворюваннями у людей (Lu et al. 2008). Через велику кількість записів у базі даних, читач спрямований на перегляд бази даних щодо своєї мікроРНК або хвороби, що представляє інтерес (Лабораторія системної біології та біомедичної інформатики 2014), на відміну від того, що ми надаємо довгий опис у цій роботі. Зауважте, що дослідники можуть подавати записи на розгляд кураторам бази даних. Використовуючи алгоритм TargetScan (Lewis et al. 2005), ми виявили 11 119 унікальних генних мішеней людини (неопублікована інформація) для 175 з 245 мікроРНК у коров’ячому молоці (Chen et al. 2010; Izumi et al. 2012). Виходячи з цієї великої кількості генів-мішеней, є розумним припустити, що мікроРНК молока є важливими регуляторами в різних метаболічних шляхах. Наші власні дослідження показують, що деякі мікроРНК не вдалося виявити в попередніх дослідженнях, а коров’яче молоко містить понад 245 мікроРНК. МіРНК беруть участь у всіх аспектах здоров'я та хвороб. У наступних розділах ми висвітлюємо потенційну роль молочних мікроРНК у 5 областях, які становлять важливу загрозу здоров’ю для людини.

Приклад 1: Здоров’я кісток

miR-29b є важливим регулятором мінералізації кісток у людини, що опосередковується залежністю від miR-29b збільшення диференціації остеобластів (Li et al. 2009) та зменшенням диференціації та функції остеокластів (Rossi et al. 2013). За оцінками Національного фонду остеопорозу, 44 мільйони жінок та чоловіків у США у віці 50 років і старше страждають на остеопороз та низьку кісткову масу (Національний фонд остеопрозу 2011), що становить 55% людей у цій віковій групі. Ці проблеми можуть ускладнюватися низьким рівнем міРНК у дитячих сумішах порівняно з грудним молоком. Концентрації miРНК знижуються на 95% при переробці коров'ячого молока на дитячі суміші (Chen et al. 2010), і ніяких miR-29b та miR-200c не виявляють у гідролізованих, гіпоалергенних сумішах та сумішах на основі сої (Izumi et al. . 2012; неопубліковані дані). Відповідно до ролі miR-29b у сприянні мінералізації кісток (Li et al. 2009; Rossi et al. 2013), вміст мінеральних речовин у кістках у немовлят на грудному вигодовуванні на 10% вищий, ніж у немовлят, яких годують сумішшю коров’ячого молока, яка становить 10 % вище, ніж у немовлят, яких годували сумішшю на основі сої у віці 3 місяців (Andres et al. 2013). Приблизно для 3,7 мільйонів немовлят суміші є основним джерелом харчування в США (McDowell et al. 2008; Cox 2011).