Регуляція лімфатичної функції при ожирінні
Анотація
Вступ
Лімфатична анатомія та фізіологія
Периферична лімфатична система також відіграє роль у транспорті холестерину за механізмом, відомим як зворотний транспорт холестерину (РКИ). У цьому процесі молекули холестерину, депоновані в периферичних тканинах, вивільняються клітинами, що сприяють вільному від ліпідів аполіпопротеїну А1 (APOA1) або ліпідному ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ). Цей позаклітинний холестерин транспортується лімфатичною системою назад до крові та печінки, де виводиться або переробляється. Вважається, що цей механізм відіграє важливу роль у регуляції таких патологічних процесів, як атеросклероз. Таким чином, розуміння того, як лімфатичні органи регулюють цей процес, може сприяти розробці нових методів лікування серцево-судинних захворювань (Lim et al., 2013; Martel et al., 2013; Huang et al., 2015).
Дефекти лімфатичного розвитку або функції, що виникають внаслідок різноманітних генетичних дефектів, призводять до жирового відкладення, змін метаболізму холестерину, метаболічних змін та, в деяких випадках, ожиріння у дорослих, залежно від ступеня лімфатичної структурної та функціональної аномалії (Karkkainen et al. ., 2001; Gale et al., 2002; Harvey et al., 2005; Dellinger et al., 2007, 2008). Ці результати свідчать про те, що лімфатична система та ожиріння пов’язані між собою, і що ця взаємодія є двонаправленою.
Попередні огляди охоплювали кілька аспектів ожиріння та його наслідків для лімфатичних судин у зв'язку з різними патологіями, такими як лімфедема та метаболічні розлади (Escobedo and Oliver, 2017; Jiang et al., 2019; Ho and Srinivasan, 2020). У цій статті наголошується на двонаправленій взаємодії між ожирінням та лімфатичною функцією. Ми підкреслили, як запальні патологічні зміни ожиріння у формі перилімфатичного запалення негативно впливають на структуру, функцію лімфи та як ці зміни схиляють людей з ожирінням до лімфедеми та метаболічних ускладнень. Ми також обговорили, як спосіб життя та фармакологічні втручання пом’якшують запалення для поліпшення лімфатичної функції при ожирінні.
Ожиріння викликає дисфункцію лімфатичної системи та підвищує ризик розвитку лімфедеми
Етіологія ожиріння в більшості випадків пов’язана із надмірним споживанням калорій та обмеженими витратами калорій, однак у рідкісних випадках ожиріння може бути спричинене генетичними відхиленнями. Ожиріння - це системне захворювання, що вражає практично кожну систему органів і збільшує ризик розвитку метаболічного синдрому та різноманітних злоякісних пухлин (Barton et al., 2012; Barton, 2013; Flegal et al., 2013; Segula, 2014; Kim et al., 2016).
Моделі тварин виявляють, що ожиріння призводить до структурних та функціональних змін у лімфатичній системі
Дослідження на мишах із ожирінням, спричинених HFD, постійно показували, що у ожирілих тварин знижується лімфатична щільність у підшкірних тканинах, зменшується проліферація LEC, збільшується витікання лімфи як початкової, так і збиральної лімфатичної системи, знижується прокачуюча здатність збірних судин та порушується кліренс макромолекул (Weitman et al., 2013; Blum et al., 2014; Garcia Nores et al., 2016; Torrisi et al., 2016). Не дивно, що миші з ожирінням значно зменшили торгівлю дендритними клітинами (ДК) з тканин до регіонарних лімфатичних вузлів, мають структурно аномальні та розширені лімфатичні судини та мають аномалії лімфатичних вузлів, що полягають у зменшенні розміру лімфатичних вузлів, неправильній архітектурі та втраті градієнтів хемокінів ( Weitman et al., 2013; Blum et al., 2014). Звіти також вказують, що лімфатичні вузли мишей із ожирінням демонстрували втрату фолікулярного малюнка, Т-клітинних зон та порушення здатності відкликання Т-клітин ex vivo після сенсибілізації in vivo 1-фтор-2,4-динітробензолом (DNFB) (Savetsky et al., 2015a; Hespe та ін., 2016).
Ожирілі тварини зменшили експресію лімфатичних генів за допомогою ізольованих ЛЕК
Запалення та лімфатична функція, спричинені ожирінням
Недавнє дослідження повідомило, що посилення специфічного для жирової тканини лімфангіогенезу не тільки покращує лімфатичну функцію жирової тканини, але також зменшує метаболічні відхилення (Chakraborty et al., 2019). У цьому дослідженні була створена нова мишача модель специфічної для жирової тканини надмірної експресії VEGF-D (мишей Adipo-VD), що призвело до рясного функціонального лімфангіогенезу в білій жировій тканині. Миші Adipo-VD, які отримували HFD, мали покращений кліренс глюкози, нижчий рівень інсуліну та зниження рівня тригліцеридів у печінці порівняно з контролем. Функціонально ці миші виявляли більш високий потік гліцерину з жирової тканини та зменшували кількість макрофагів-позитивних короноподібних структур порівняно з контролем, що припускає, що ці тварини покращили торгівлю імунними клітинами з жирової тканини. Отже, це дослідження припускає, що ефекти експресії лімфангіогенного фактора росту залежать від контексту та змінюються залежно від клітини-мішені (тобто адипоцитів проти запальних клітин).
Перилімфатичні запальні клітини, особливо макрофаги, сильно експресують iNOS (Mattila et al., 2013; Xue et al., 2018). Повідомлялося, що збір лімфатичної накачки регулюється градієнтами NO, і, за звичайних обставин, вироблення NO навколо лімфатичних судин є вторинним щодо експресії ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) (Berg and Scherer, 2005; Lahdenranta et al., 2009; Liao et al., 2011; Mauricio et al., 2013; Iantorno et al., 2014). Клапанні та канальцеві лімфатичні сегменти збільшують експресію NOS під час фазових скорочень, у свою чергу регулюють скорочення та розслаблення лімфи (Bohlen et al., 2009). Ці висновки свідчать про те, що втрата градієнтів NO навколо збору лімфатичної системи через високий рівень експресії iNOS перилімфатичними запальними клітинами погіршує лімфатичну накачку і призводить до збору лімфатичної дилатації (фенотип, який зазвичай спостерігається). Цей висновок підтверджується тим фактом, що інгібування in vivo iNOS у мишей із ожирінням з використанням інгібітора малої молекули, 1400 Вт, значно покращує лімфатичну накачку та загальну лімфатичну функцію (Torrisi et al., 2016), а підвищений рівень iNOS відомий спричиняють аномалії скорочувальної функції лімфи в різних патологічних умовах (Liao et al., 2011; Scallan et al., 2016). З іншого боку, експериментальні звіти ex vivo свідчать про те, що базальний NO викликає зниження скорочувальної функції та лімфотоку (Scallan and Davis, 2013).