Ресвератрол послаблює атеросклероз, спричинений триметиламіном-N-оксидом (TMAO), регулюючи TMAO

АНОТАЦІЯ

ЗНАЧЕННЯ Нещодавно триметиламін-N-оксид (ТМАО) був визначений як новий та незалежний фактор ризику сприяння розвитку атеросклерозу (АС), частково шляхом інгібування синтезу печінкової жовчної кислоти (БА). Мікробіота кишечника відіграє ключову роль у патофізіології ТМАО-індукованої АС. Ресвератрол (RSV) - це природний фітоалексин з перевагою пребіотиків. Зростаюча кількість доказів підтверджує гіпотезу про те, що фенольні фітохімікати з поганою біодоступністю, можливо, діють, головним чином, шляхом ремоделювання мікробіоти кишечника. Сучасне дослідження показало, що RSV послаблює ТМАО-індуковану АС, знижуючи рівень ТМАО та збільшуючи неосинтез печінкової ВА шляхом ремоделювання мікробіоти кишечника. А індукований RSV печінковий неосинтез печінки частково опосередковувався за допомогою регулювання осі ентерогепатичного фарнезоїду X рецептор-фактор росту фібробластів 15. Ці результати дають нове розуміння механізмів, відповідальних за анти-АС-ефекти RSV, і вказують на те, що мікробіота кишечника може стати цікавою мішенню для фармакологічних або дієтичних втручань для зменшення ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

ресвератрол

ВСТУП

Частота серцево-судинних захворювань (ССЗ), таких як атеросклероз (АС), у всьому світі зростає і стає дорогим питанням охорони здоров'я (1). Нещодавній підхід до метаболоміки виявив, що триметиламін-N-оксид плазми (ТМАО), метаболіт холіну, є новим та незалежним фактором ризику для сприяння АС (2, 3). Генерація ТМАО залежить від мікробіоти кишечника, яка спочатку метаболізує дієтичний холін до триметиламіну (ТМА). Потім ТМА метаболізується до ТМАО ферментами сімейства флавінмонооксигенази (ФМО) у печінці (4). Таким чином, мікробіота кишечника була висунута як ключовий фактор у патогенезі ТМАО-індукованої АС, що може бути новою потенційною терапевтичною мішенню для профілактики та лікування ССЗ. Було виявлено, що антибіотики (Abs) можуть послабити ТМАО-спричинену АС, зменшуючи синтез ТМАО шляхом блокування шляху l-карнітину до ТМА, керованого мікробіотою кишечника (4). Однак побічні ефекти та потенціал стійкості Abs обмежують їх корисність. Отже, ідентифікація натуральних продуктів з чудовими антимікробними ефектами, що пригнічують вироблення ТМА в кишечнику, може бути корисною для профілактики та лікування ТМАО-індукованої АС.

Ресвератрол (RSV) - це природний поліфенол, який в основному зустрічається у винограді, ягодах та інших харчових компонентах і корисний для лікування багатьох метаболічних захворювань, включаючи АС (13). Попередні дослідження показали, що фізіологічні ефекти РСВ, що вживаються з їжею, вражаюче контрастують із поганою біодоступністю, що є основною проблемою для розвитку цього класу сполук у терапевтичні засоби (14, 15). Однак зростаючий масив доказів підтверджує гіпотезу про те, що фенольні фітохімікати з поганою біодоступністю, можливо, діють насамперед шляхом реконструкції мікробіоти кишечника. Дослідники підтвердили, що багатий поліфенолом екстракт журавлини та метформін послаблюють метаболічний синдром, викликаний дієтою у мишей, залежно від мікробіоти кишечника (16, 17). Більше того, було встановлено, що споживання RSV може суттєво модулювати ріст певної мікробіоти кишечника in vivo, включаючи збільшення співвідношення Bacteroidetes-to-Firmicutes та ріст Bacteroides, Lactobacillus та Bifidobacterium (18–22). Ці результати свідчать про те, що RSV може бути хорошим кандидатом на пребіотики і може бути використаний для сприяння зростанню корисних комменсалів і, таким чином, для надання користі для здоров'я господарям.

З огляду на тісний зв’язок між рівнями ТМАО, мікробіотою кишечника, метаболізмом ВА та АС, ми висунули гіпотезу, що RSV може послабити ТМАО-індуковану АС, регулюючи синтез ТМАО та метаболізм БА за допомогою модуляції мікробіоти кишечника. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми дослідили вплив RSV на індуковану ТМАО АС, мікробіоти кишечника, синтез ТМАО та метаболізм ВА у мишей C57BL/6J та ApoE -/-. Крім того, також досліджували потенційну участь ентерогепатичної осі FXR-FGF15. Ми вперше показали, що RSV послаблює ТМАО-індуковану АС, знижуючи рівні ТМАО і збільшуючи неосинтез печінкової ВА шляхом ремоделювання мікробіоти кишечника, і що індукований РСВ неосинтез БА частково опосередковується через ентерогепатичну вісь FXR-FGF15.

РЕЗУЛЬТАТИ

Це стаття з відкритим доступом, що поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International.

Таблиця S4

Це стаття з відкритим доступом, що поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International.

Рисунок S5

Це стаття з відкритим доступом, що поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International.

Рисунок S3

Це стаття з відкритим доступом, що поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International.