Резистентність до інсуліну та ризик діабету - електронна книга про вільне ожиріння
Автор (и):
| Джанпаоло Де Філіппо | |
| Відділ дитячої ендокринології та медицини підлітків, Лікарня Бікре, Університет Париж 11, Франція | |
| Переглянути повну біографію автора |
Вступ
Інсулінорезистентність (ІР) є одним із найпоширеніших метаболічних змін, пов’язаних із ожирінням, представляючи ключовий елемент метаболічного синдрому. Механізми, що пов'язують ожиріння з ІР та діабетом, різноманітні, мають кілька молекулярних та генетичних основ (1).
І ожиріння, і діабет 2 типу асоціюються з інсулінорезистентністю (2), але, на щастя, у більшості людей із ожирінням, резистентних до інсуліну, гіперглікемія не розвивається. У нормальних умовах клітини панкреатичних острівців збільшують вивільнення інсуліну настільки, щоб компенсувати знижену ефективність дії інсуліну, дозволяючи підтримувати нормальну толерантність до глюкози (3). Щоб ожиріння та інсулінорезистентність були пов’язані з діабетом 2 типу, клітини не повинні мати можливості повністю компенсувати знижену чутливість до інсуліну. -клітинна дисфункція існує у осіб, які мають високий ризик розвитку захворювання, навіть коли рівень глюкози все ще в нормі (4).
Таким чином, діти, схильні до інсулінорезистентності, також мають ризик розвитку діабету 2 типу (5). Про справжню частоту діабету 2 типу у дітей та підлітків все ще дискутують. Північноамериканські та європейські дослідження показують протилежні результати, перші вказують на значний ріст захворюваності на цукровий діабет типу 2 у дітей та підлітків із ожирінням (6,7), спостереження, яке не є повністю поширеним у європейських когортах (8).
Фізіопатологія
Коливання чутливості до інсуліну відбуваються протягом нормального життєвого циклу, а резистентність до інсуліну зазвичай спостерігається в період статевого дозрівання (8) та вагітності (10).
З іншого боку, зміни способу життя, такі як збільшення фізичної активності (11) та збільшення (але не обмеження) споживання вуглеводів, пов'язані з підвищеною чутливістю до інсуліну (12).
Жирова тканина вважається ендокринним органом; він модулює метаболізм, виділяючи неестерифіковані жирні кислоти (НЕФА), гліцерин, гормони (включаючи лептин та адипонектин) та прозапальні цитокіни (13).
При ожирінні виробництво багатьох з цих продуктів збільшується, створюючи делікатний баланс між факторами, що сприяють розвитку, та факторами, що захищають від ІР. Наприклад, зв'язуючий ретинол-білок-4 (RBP4) індукує резистентність до інсуліну в м'язах і посилює глюконеогенез у печінці за допомогою ретинол-залежного механізму (14). На відміну від цього, адипонектин діє як сенсибілізатор інсуліну, стимулюючи окислення жирних кислот в АМФ-активованій протеїнкіназі (AMPK) - і проліфератори пероксисом, що активуються рецептором-a (PPAr-a) (15,16). Цей делікатний баланс може бути порушений у дітей та підлітків із ожирінням (17).
На додаток до факторів, похідних адипоцитів, деякі дослідження показали, що збільшується вивільнення фактора некрозу пухлини альфа (TNFa), IL-6, хемоаттрактантного білка-1 (MCP-1) та додаткових продуктів макрофагів та інших клітин, що населяють жирову тканину може також зіграти певну роль у розвитку інсулінорезистентності (18), а також усіх компонентів біологічної системи IL-6, включаючи розчинний рецептор IL-6 та sgp 130 (19).
Нові докази показують, що інші фактори, такі як дефіцит вітаміну D (27) та надмірне споживання харчової солі (28), можуть зіграти істотну роль у розвитку ІР. Поганий статус вітаміну D пов'язаний з майбутнім ризиком розвитку діабету 2 типу та метаболічного синдрому у людей із ожирінням. Біологічні механізми, за допомогою яких вітамін D впливає на глікемічний контроль при ожирінні, недостатньо вивчені, але вважається, що вони включають посилення периферичного/печінкового поглинання глюкози, ослаблення та/або регулювання синтезу/секреції інсуліну В-клітинами підшлункової залози. Надмірне споживання солі пов’язане не тільки з підвищенням артеріального тиску, але і з дефектною чутливістю до інсуліну та порушенням гомеостазу глюкози (29).
Перехід від інсулінорезистентності до діабету 2 типу
Початок діабету 2 типу прогресує, а початок діабету 2 типу - це, як правило, повільний процес, який триває багато років. Одним з основних факторів, відповідальних за цю характеристику, є постійне зниження функції клітин, як обговорювалося вище (4). Зниження вивільнення інсуліну призводить до невпорядкованої регуляції рівня глюкози за рахунок зменшення пригнічення вироблення глюкози в печінці та зниження ефективності засвоєння глюкози в чутливих до інсуліну тканинах. В результаті дисфункції клітин та неадекватної секреції інсуліну рівень глюкози після їжі та згодом натще збільшується внаслідок неповного пригнічення вироблення глюкози в печінці та зниження ефективності засвоєння глюкози печінкою та м’язами. Зниження вироблення інсуліну може також погіршити метаболізм адипоцитів, що призведе до посилення ліполізу та підвищення рівня NEFA. Підвищення рівня НЕФА та рівня глюкози може відбуватися одночасно із посиленням шкідливих ефектів (29,30). Навіть легкі порушення вивільнення інсуліну можуть мати центральний вплив на метаболічний гомеостаз. Інсулін діє в гіпоталамусі, щоб регулювати апетит, а порушення сигналізації інсуліну пов’язане зі зміною споживання їжі та маси тіла (31).
Величина зниження функції клітин при діабеті 2 типу узгоджується з відмовою клітини адекватно реагувати на стимуляцію секретагогів, що є важливим фактором зменшення вивільнення інсуліну. Цей висновок базується на ряді спостережень. -клітини поступово втрачають здатність швидко вивільняти інсулін у відповідь на внутрішньовенне введення глюкози (4). По-друге, доставка секретагогів без глюкози здатна різко збільшити вивільнення інсуліну, але не призводить до відповідей, еквівалентних реакціям, які спостерігаються при подібній стимуляції у здорових суб'єктів (4). По-третє, хоча кількість -клітин явно зменшується приблизно на 50% при цукровому діабеті 2 типу (32,33), ця ступінь втрати -клітин не може повністю пояснити зміну секреторної функції, оскільки до того моменту, коли діабет можна діагностувати, клітина працює на рівні 25% або менше своєї функціональної здатності (34).
Надзвичайно підвищений рівень глюкози в крові, який часто спостерігається при цукровому діабеті, може сприяти подальшому прогресуванню захворювання через глюкотоксичний вплив на клітину та шкідливий вплив на чутливість до інсуліну, що може бути покращено шляхом терапевтичного зниження рівня глюкози (35). Навпаки, різке підвищення рівня глюкози в крові, експериментально індуковане протягом 20 годин у здорових осіб, має прямо протилежний ефект: воно покращує чутливість до інсуліну та посилює функцію клітин (36). Ці спостереження свідчать про те, що існуючий, і, можливо, генетично зумовлений ризик є вирішальним для виникнення дисфункції клітин. Саме ця раніше існуюча аномалія призводить до того, що з часом поступово погіршується вивільнення інсуліну і, зрештою, збільшується рівень глюкози, останнє з яких ще більше погіршує ситуацію та сприяє відмові клітин. Другим метаболічним порушенням, яке може сприяти прогресуючій втраті функції клітин, є підвищена концентрація NEFA у плазмі крові. Хоча НЕФА є критично важливими для нормального вивільнення інсуліну, хронічний вплив НЕФА in vitro та in vivo асоціюється з помітними порушеннями секреції інсуліну, стимульованого глюкозою, та зниженням біосинтезу інсуліну (37,38).