Розробка міметиків обмеження калорій як терапевтичних засобів для ожиріння, діабету, запальних та

Такуя Чіба

1 кафедра дослідницької патології, Вища школа біомедичних наук, Університет Нагасакі, 1-12-4 Сакамото, Нагасакі 852-8523 Японія

Томоші Цучія

2 відділення хірургічної онкології, Вища школа біомедичних наук, Університет Нагасакі, 1-7-1 Сакамото, Нагасакі 852-8501, Японія

Тошиміцу Комацу

Рьоїчі Морі

Хіроко Хаясі

Ісао Шімокава

Анотація

1. ВСТУП

2. ЕФЕКТИ ОБМЕЖЕННЯ КАЛОРІЇ В ЛЮДИНАХ

3. CR МІМЕТИКА

Концепція CR-міметики є відносно новою [3]. Було запропоновано, що міметики CR повинні мати такі ключові особливості: (i) вони повинні імітувати метаболічні, гормональні та фізіологічні ефекти CR; (ii) вони не повинні суттєво зменшувати тривале споживання їжі; (iii) вони повинні активувати шляхи реакції на стрес, як це спостерігається у CR, та захищати від різноманітних стресових факторів; та (iv) вони повинні зменшити запалення та аутоімунітет. Було проведено кілька досліджень, щоб оцінити, чи імітують існуючі препарати ці властивості, використовуючи аналіз експресії генів на основі мікрочипів у мишей [14, 15]. Результати цих досліджень дозволяють припустити, що протидіабетичний препарат метформін та активатори активованих рецептором α проліфератора пероксисоми (PPARα) є потенційними кандидатами на миметики CR. Результати також припускають, що модуляція метаболізму (включаючи метаболізм глюкози та ліпідів) та запалення можуть бути головними мішенями для розвитку CR-міметиків з точки зору подібних моделей експресії генів. Отже, CR-міметики можна використовувати для лікування ожиріння, діабету та запальних захворювань.

3.1. Метформін

Лікування метформіном у схильних до раку жіночих рецепторів епідермального фактора росту людини типу 2 (HER-2)/neu трансгенних мишей індукувало фенотип, подібний такому у мишей CR, з придушенням вікового підвищення рівня глюкози та ліпідів у крові [22] . У цьому дослідженні метформін значно зменшив частоту та розмір пухлин та збільшив тривалість життя мишей [22]. Однак метформін не суттєво збільшив тривалість життя звичайних щурів Fischer 344 порівняно з контрольними щурами [23]. Ці результати дозволяють припустити, що CR-міметичні ефекти метформіну є видоспецифічними або функціонують лише у схильних до захворювань станах. Тим не менше, ці результати говорять про те, що модуляція сигнального шляху LKB1 – AMPK може бути привабливою метою для розвитку CR-міметики.