Шлях Бегемота, р53 та холестерин
Яель Айлон
Відділ молекулярно-клітинної біології Інституту науки Вейцмана, Реховот, Ізраїль
Моше Орен
Відділ молекулярно-клітинної біології Інституту науки Вейцмана, Реховот, Ізраїль
АБСТРАКТ
Збільшення швидкості синтезу холестерину та ліпідів давно визнано важливими аспектами метаболічного переключення, яке відбувається під час ракової трансформації. Багато генів, що кодують ферменти, що беруть участь у біогенезі холестерину та жирних кислот, є мішенями транскрипції білків, що зв’язують регуляторні елементи стеролу (SREBP). SREBP діють як центр для метаболічних та проліферативних сигналів; їх діяльність є центром перетягування каната між супресорами пухлини, які загалом пригнічують функцію SREBP, та онкогенами, які часто сприяють діяльності SREBP і покладаються на неї. Шлях Бегемота відіграє центральну роль у координації проліферації клітин та розмірів органів, тоді як p53 є важливим супресором пухлини, який підтримує метаболічний гомеостаз та організовує реакції клітинного стресу. Разом сигнальні шляхи Бегемота та p53 співпрацюють на багатьох рівнях для точної настройки активності SREPB та регулювання рівня холестерину/ліпідів. Інгібітори біосинтезу холестерину, такі як статини, приваблюють концептуально, але ще не мали незаперечного впливу на розвиток раку. На щастя, складна регуляція навколо мережі Hippo-p53-SREBP потенційно забезпечує широкий інтерфейс для додаткових нових втручань, спрямованих на боротьбу з раком.
Вступ
Холестерин - це унікальний ліпід, необхідний для біогенезу мембран, проліферації клітин та диференціації клітин. 1 Він є попередником стероїдних гормонів, жовчних кислот і вітаміну D. Холестерин доступний за допомогою дієти, але також синтезується в печінці, тонкому і товстому кишечнику та додаткових тканинах. Він розподіляється по всьому тілу через ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ). Клітини ссавців синтезують холестерин за допомогою багатоступеневого ферментативного процесу, утворюючи численні метаболіти, які опосередковують фізіологічні процеси, процеси розвитку та пухлини. 1
Було показано, що надлишок холестерину сприяє зростанню пухлини молочної залози та інвазійності на кількох трансгенних моделях мишей. 2-4 У людей гіперхолестеринемія є незалежним фактором ризику раку молочної залози 5-7 та зниження реакції пухлин на ендокринні методи лікування. 8 Це частково пов'язано з тим, що деякі метаболіти холестерину (наприклад, 27-гідроксихолестерин), хоча і відрізняються за своєю структурою, можуть мати подібні способи дії, як естроген, збільшуючи проліферацію клітин раку молочної залози, позитивних до рецепторів естрогену. 9-11 Варто зазначити, що було показано, що інші метаболіти, пов’язані з холестерином, інгібують пухлину. 12
Клітинний рівень холестерину тісно пов’язаний із шляхом SREBP-мевалонату. 13 Геном ссавців містить 2 гени SREBP: SREBP1 і SREBP2, які кодують відповідні фактори транскрипції, специфічні для послідовності. Разом білки SREBP безпосередньо активують безліч генів, присвячених синтезу та засвоєнню холестерину, жирних кислот, тригліцеридів та фосфоліпідів. 13,14 SREBP1 головним чином регулює біогенез ліпідів, тоді як гени, що беруть участь у синтезі холестерину, переважно трансактивуються SREBP2. 15-17 Дві ізоформи SREBP1, SREBP1a та SREBP1c, утворюються за допомогою використання альтернативних промоторів; SREBP1c (з більш коротким доменом трансактивації і, отже, слабшою транскрипційною активністю) переважно експресується в печінці, тоді як в інших органах SREBP1a є більш поширеним.
Всі три білки синтезуються як неактивні попередники (P-SREBP), зв’язані з ендоплазматичною сіткою (ER) 18 (рис. 1А). Коли клітини виснажуються холестерином, білки P-SREBP супроводжуються до апарату Гольджі (рис. 1B). У Гольджі P-SREBP послідовно розщеплюється двома різними протеазами, щоб звільнити N-кінцевий транскрипційно активний домен (N-SREBP, рис. 1C). N-SREBP потрапляє в ядро і сприяє програмі синтезу ліпогенного/холестерину, зв'язуючись з його консенсусними ділянками. 14 Коли вміст холестерину в клітині підвищується, P-SREBP утримуються на мембрані ER, вимикаючи транскрипцію генів-мішеней. 13 Таким чином, SREBP одночасно впливають і впливають на рівень клітинного холестерину.
Обробка SREBP. (A) Фактори транскрипції SREBP синтезуються як неактивні попередники (P-SREBP), що утримуються на мембрані ER. Коли внутрішньоклітинний рівень стерину стає низьким, P-SREBP вивільняється з мембрани ER і переноситься в апарат Гольджі. (B) SREBP в апараті Гольджі зазнає 2 послідовних події протеолітичного розщеплення. (C) N-кінцева частина SREBP (N-SREBP), що містить домен активації транскрипції та домен, що зв'язує ДНК, переноситься в ядро, де вона може зв'язувати елементи відповіді на стерол (SRE) та регулювати експресію асоційованої мішені гени.
LATS2 та p53 співпрацюють для обмеження клітинної активності SREBP
Не дивно, що SREBP діють як центр для метаболічних та проліферативних сигналів і високо регулюються шляхами, пов’язаними з раком. Разом вони становлять мережу вищого порядку, яка утворює молекулярну основу для визначення рівня клітинного холестерину в станах здоров'я та захворювань, включаючи рак. Як обговорюється нижче, супресори пухлини часто інгібують активність SREBP, тоді як онкогени збільшують та/або залежать від активності SREBP. Це являє собою битву за метаболічний контроль, яка неминуче псується, коли клітини переживають неопластичну трансформацію.
Сигнальний шлях Бегемота є критичним регулятором клітинної проліферації та диференціації. Центральним для цього шляху є основний кіназний каскад супресорів пухлини MST1/2, LATS1/2 та адаптерних білків SAV1 та MOB1/2. 19 с Ці білки утворюють консервативну касету кінази ("Бегемот"), яка обмежує ріст тканини та проліферацію клітин-попередників, як правило, шляхом фосфорилювання та інактивації транскрипційних коактиваторів YAP та TAZ. Бегемот-фосфорильований YAP/TAZ секвеструється в цитоплазмі і готується до швидкої протеасомної деградації, тим самим пригнічуючи їх транскрипційну активність та їх позитивний вплив на ріст та проліферацію тканин. 20-22 У нормальних тканинах цілісність шляху Бегемота тримає клітини в контролі та запобігає їх неконтрольованій проліферації. І навпаки, дисфункція шляху Бегемота може призвести до конститутивної активації YAP/TAZ і пов'язана з багатьма типами раку. 23
p53 є основним супресором пухлини, мутаційно інактивованим приблизно в половині всіх випадків раку людини. 24,25 З огляду на свою центральну роль у забезпеченні цілісності геному та елімінації клітин, що містять дефектні геноми, р53 було названо "охоронцем геному". 26 Кілька років тому було виявлено, що LATS2 - ключовий компонент основного шляху бегемота - сприяє стабілізації та активації p53 у відповідь на пошкодження мітотичного механізму та активацію онкогену, сигнали від декількох типів стресу, що загрожує геному. Нещодавно було показано, що LATS2, разом із його паралогом LATS1, сприяє канонічним супресивним властивостям p53 також у базальних умовах, за відсутності вираженого генотоксичного стресу. 28 Крім того, p53 зв'язує і трансактивує промотор LATS2, таким чином визначаючи позитивний цикл зворотного зв'язку. 27,29,30 (рис. 2А та 3, "А"). Ця вісь LATS2-p53 тісно поєднує два важливі шляхи супресору пухлини, p53 та бегемота, не тільки у відповідь на генотоксичні образи, але також у фізіологічних процесах, таких як індукована диференціація клітин. 31