Сіртуїни - посередники ускладнень, спричинених ожирінням матері у нащадків Нгуєн - 2016 - The FASEB

Інститут Коллінга, Королівська лікарня Північного берегу, Сіднейський університет, Сідней, Новий Південний Уельс, Австралія

Листування: Інститут Коллінга, рівень 9, Королівська лікарня Норт-Шор, Сент-Леонард, штат Південна Кароліна, 2065, Австралія. E-mail: [email protected] Шукати інші статті цього автора

Школа наук про життя, Факультет наук, Технологічний університет Сідней, Сідней, Новий Південний Уельс, Австралія

Анотація

Скорочення

СПОРТУЄ В КОРОТКІ

SIRT - це група деацетилаз та моно-АДФ-рибозилтрансфераз, функції яких суворо залежать від внутрішньоклітинного рівня NAD +, важливого коферменту в ланцюзі транспорту електронів для синтезу АТФ. У ссавців було описано сім ізоформ SIRT (SIRT1–7), які мають збережену структуру з регулятором безшумної інформації 2 у дріжджах (15). Серед них SIRT1 є найбільш добре вивченим, діючи спільно з AMPK та ціллю рапаміцину для ссавців для контролю клітинного енергетичного обміну та реакцій на стрес (16) (Рис. 1). На додаток до SIRT1, SIRT3 також є новим регулятором метаболічного стресу, особливо важливим для мітохондрій (17, 18). SIRT1 локалізований як в ядрі, так і в цитоплазмі, тоді як SIRT3 переважно присутній в мітохондріях, з незначним розподілом в ядрі (19). Незважаючи на різницю в локалізації, функції 2 білків значно перекриваються.

Що стосується метаболізму, то SIRT1 деацетилює активований рецептором g коактиватор 1a проліфератора пероксисоми (PGC ‐ 1α), важливий метаболічний перемикач для біогенезу та функції мітохондрій (34). Завдяки ефекту трансактивації PGC-1α, експресія, що активується проліфератором пероксисоми (PPAR), збільшує експресію, сприяючи окисленню жирних кислот (35). Крім того, після деацетилювання за допомогою SIRT1 фактори, що викликають анаболізм жиру, такі як PPARγ та ацетильовані білки, що зв’язують регуляторний елемент стерину (SREBP), дезактивуються та/або стають більш схильними до деградації, зумовленої убіквітином (36), що призводить до підвищеної схильності до ліполізу. Нарешті, SIRT1 взаємодіє з циркадними регуляторами, такими як годинниковий білок (CLOCK), щоб регулювати циркадний метаболічний ритм (37).

Слід зазначити, що багато з цих субстратів, включаючи p53, FOXO3a, PGC ‐ 1α та MnSOD, спільно використовуються між SIRT1 та його мітохондріальним аналогом SIRT3 (19), вказуючи на можливу взаємодію між 2 ізоформами SIRT у регулюванні долі та діяльності клітин. Крім того, SIRT3 розглядався як ключовий контролер гомеостазу мітохондрій, який пригнічує неферментативне ацетилювання білків мітохондрій до надзвичайно низької стехіометрії в нормальних умовах (38). Миші, які зазнали хронічної дієти з високим вмістом жиру (HFD), мають знижений рівень SIRT3, отже, глобальна гіперацетилювання мітохондрій та функціональне порушення цільових білків, таких як довголанцюговий ацил-кофермент А дегідрогеназа, ключовий фермент окислення жирних кислот у мітохондріях (39).

СИРТ для ссавців регулюється низкою факторів. Нікотинамід фосфорибозилтрансфераза та AMPK можуть діяти вище за SIRT1, збільшуючи рівні NAD + (Рис. 1), що призводить до поліпшення витрат енергії (40, 41). Показано, що p53 інгібує транскрипцію SIRT1 через зв'язування з промотором SIRT1 (42). FOXO3a може перешкоджати цьому комплексу та знімати супресивний ефект р53, посилюючи тим самим транскрипцію SIRT1 (42). PARPs та PPARγ негативно регулюють експресію та активність SIRT1 (43, 44), тоді як PPARα та PPARβ викликають протилежні ефекти (45, 46). Той факт, що більшість цих регуляторів також є субстратами SIRT, свідчить про те, що сигнальна мережа SIRT складається з безлічі циклів зворотного зв'язку, а не з декількох односпрямованих шляхів. Транскрипція SIRT1 також інгібується деякими мікроРНК, такими як miR ‐ 34a та miR ‐ 199a (47, 48). Крім того, було показано, що посттрансляційна модифікація, така як фосфорилювання, може додатково впливати на активність SIRT1 (49, 50).

Враховуючи ключову роль SIRT1/3 у метаболізмі та реакціях на стрес, порушення регуляції цих деацетилаз було залучено до багатьох захворювань, таких як рак, серцево-судинні захворювання, нейродегенерація та метаболічні розлади (51). Зокрема, при ожирінні, експресія SIRT1/3 загалом пригнічується через велику кількість поживних речовин, що призводить до метаболічних та окисних дефектів, які суттєво сприяють пошкодженню тканин та порушення функції органів (39, 52). Це, ймовірно, буде важливо під час вагітності, коли формується метаболічний/епігенетичний профіль плода.

СОРТІ ТА МАТЕРАЛЬНО-ФІТАЛЬНІ ВЗАЄМОДІЇ

Існує кілька механізмів, які потенційно можуть підкріпити вплив ожиріння матері на покоління на покоління. По-перше, ожиріння матері пов’язане з посиленням окисного стресу та дисфункцією мітохондрій в ооцитах (53, 54); запліднення яких може безпосередньо призвести до порушення обміну речовин та росту у плода. Крім того, ожиріння матері під час вагітності може призвести до плацентарного окисного стресу, запалення та васкулопатії (55-57). Це може потенційно порушити селективну властивість транспортування плацентарно-бар'єрного бар'єру, що призведе до впливу плода на інші материнські фактори, включаючи надлишок поживних речовин, метаболічні гормони та цитокіни (57, 58). З огляду на підвищену доступність глюкози та ліпідів у осіб із ожирінням, які під час вагітності мають пріоритет для використання плодом (7), плід, як правило, піддається перенапруженому метаболічному програмуванню на ранніх періодах розвитку, що може надавати додаткові ризики порушенням регуляції апетиту та метаболічним порушенням пізніше. в житті (59). Вражає враження, що SIRT1/3, як видається, бере участь у всіх цих механізмах (13, 53, 60).