Так-асоційований білок (YAP) полегшує дисфункцію серця у діабетику, спричинену перевантаженням

Шохей Ікеда

кафедра клітинної біології та молекулярної медицини, Інститут серцево-судинних захворювань, Медична школа Рутгерса, Нью-Джерсі, Ньюарк, Нью-Джерсі

b Кафедра серцево-судинної медицини, Вища медична школа університету Тохоку, Сендай, Японія

Ріса Мукай

Ватару Мізусіма

Пейюн Чжай

Шін-ічі Ока

Мічінарі Накамура

Домінік П. Дель Ре

Себастьяно Шиарретта

c Відділ медико-хірургічних наук та біотехнологій Римського університету Сапієнца, Латина, Італія

d Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Neuromed, Поцціллі, Італія

Тяо-По Хсу

e Відділ серцево-судинної хірургії, відділення хірургії, Тайбейська лікарня для ветеранів, Національна медична школа університету Ян-Мін, Тайвань

Хіроакі Сімокава

b Кафедра серцево-судинної медицини, Вища школа медицини університету Тохоку, Сендай, Японія

Джунічі Садосіма

Пов’язані дані

Візуальний реферат

Резюме

Пацієнти з діабетом схильні до розвитку серцевої недостатності за наявності високого кров'яного тиску, ніж ті, хто не страждає на діабет. Так-асоційований білок (YAP), ключовий ефектор сигнального шляху Бегемота, постійно активізується в серцях діабетиків, і YAP відіграє важливу роль у опосередкуванні загострення серцевої недостатності у відповідь на перевантаження тиску в серцях мишей, яких годують високо -жирна дієта. Індукована YAP дедиференціація кардіоміоцитів за допомогою активації фактора посилення транскрипції 1 (TEAD1), фактора транскрипції. Таким чином, YAP та TEAD1 є перспективними терапевтичними цілями для хворих на цукровий діабет з високим кров'яним тиском для запобігання розвитку серцевої недостатності.

Серцево-судинні захворювання є основною причиною смертності у розвинених країнах (1). Останнім часом кількість випадків серцево-судинних захворювань, пов'язаних з метаболічним синдромом, таких як ожиріння та цукровий діабет, швидко зростає у всьому світі (2). У цих пацієнтів часто розвивається серцева недостатність (СН) із збереженою фракцією викиду лівого шлуночка або зменшеною фракцією викиду лівого шлуночка, хоча метаболічні порушення, такі як резистентність до інсуліну, часто сприяють розвитку СН із збереженою фракцією викиду лівого шлуночка у хворих на ожиріння із діабетом 2 типу нецукровий (3). В даний час молекулярні механізми кардіоміопатії, пов'язані з метаболічним синдромом, залишаються недостатньо вивченими, а отже, конкретного лікування не існує.

Сигнальний шлях Бегемота - це еволюційно збережений сигнальний шлях, який бере участь у контролі розміру органів, регенерації тканин та пухлинах через регуляцію апоптозу та проліферації клітин (4). Основні компоненти шляху Бегемота включають серинові/треонінкінази, розташовані вище за течією, а саме Mst1/2 (стерильні 20-подібні ссавці 1) і Lats1/2 (великі супресорні кінази пухлини 1 і 2), а також кофактори ядерного фактора транскрипції YAP (Так- асоційований білок) та TAZ (транскрипційний коактиватор з PDZ-зв'язуючим мотивом), де Mst1/2 та Lats1/2 негативно регулюють ядерні рівні YAP та TAZ (4). YAP і TAZ зв'язуються з факторами транскрипції, такими як TEAD (фактор посилення транскрипції) та FoxO1 (роздільна коробка O1), тим самим регулюючи різноманітні клітинні функції, включаючи проліферацію клітин та виживання клітин (5). Активація шляху Бегемота безпосередньо пов’язана з патогенезом серцевих захворювань, включаючи ішемію/реперфузійне пошкодження 6, 7, реконструкцію серця та СН 8, 9. ЯП також бере участь у регенерації серця після пологів після інфаркту міокарда 10, 11, 12.