Терапевтичний потенціал агоніста рецептора гістаміну Н3 для лікування ожиріння та діабету

Відредаговано Річардом Д. Пальміттером, Медичний факультет університету Вашингтона, Сіетл, Вашингтон, та затверджено 25 липня 2006 р. (Отримано на огляд 19 липня 2005 р.)

рецептора

Анотація

Ожиріння останнім часом викликає велике занепокоєння, оскільки воно вважається одним із найвищих факторів ризику цукрового діабету, гіперліпідемії та артеріосклерозу. Для підтримки ваги тіла споживання калорій та витрата енергії повинні бути збалансованими, а надмірне споживання калорій є основною причиною ожиріння (1). З'являється все більше доказів того, що мозок отримує та інтегрує інформацію, пов'язану з енергетичним статусом з периферичних тканин, і що апетит знаходиться під контролем численних нейромедіаторів та гормонів, таких як нейропептид Y, меланокортин, лептин та грелін (2, 3)

Гістамін є класичним медіатором запалення в периферичних тканинах, а також функціонує як нейромедіатор у мозку. Гістамін відіграє ключову роль у різних фізіологічних функціях, таких як поведінка годування та енергетичний гомеостаз (4). Внутрішньоцеребровентрикулярне введення гістаміну постійно знижує апетит у деяких видів (4). Миші з генами, порушеними для рецептора гістаміну H1 або гістидиндекарбоксилази (HDC), ферменту, що обмежує швидкість синтезу гістаміну, схильні до ожиріння на дієті з високим вмістом жиру або у похилому віці (5–8). Крім того, відомо, що кілька антипсихотичних препаратів з високою спорідненістю до рецепторів Н1 спричиняють збільшення ваги у гризунів та людей (9). Ці результати свідчать про значну роль рецепторів гістаміну та H1 у поведінці годування та регулюванні маси тіла.

H3-рецептори гістаміну (H3R) були фармакологічно ідентифіковані більше десяти років тому і нещодавно клоновані (10, 11). Вони переважно експресуються в мозку, де вони негативно регулюють вивільнення гістаміну, діючи як пресинаптичні ауторецептори (10). Тому терапевтичний потенціал антагоністів/зворотних агоністів H3R для лікування ожиріння широко обговорювався (12, 13). Наше попереднє дослідження з використанням мишей з дефіцитом H3R (H3RKO) продемонструвало вирішальну роль H3R у регулюванні апетиту та маси тіла (14). Однак посилене вивільнення гістаміну супроводжувалося фенотипами ожиріння та гіперфагії у мишей H3RKO. Більше того, ефекти фармакологічної блокади H3R на апетит та енергетичний гомеостаз залишаються суперечливими (6, 13, 15–19).

У цьому дослідженні ми розглядаємо роль H3R у регулюванні апетиту та маси тіла за допомогою селективних фармакологічних засобів та мишей H3RKO. Це дослідження демонструє, що активація H3R у мишей зменшує споживання їжі та збільшує витрати енергії. Крім того, хронічне введення агоніста H3R зменшує масу тіла, жирову масу, гіперлептинемію та гіперінсулінемію у мишей із ожирінням (DiO), спричинених дієтою.

Результати

Хронічне дозування з Іметитом, але не з тіоперамідом, зменшеною масою тіла та покращеною гіперінсулінемією та гіперлептинемією у мишей DiO.

Вплив хронічного дозування за допомогою транспортного засобу (заповнені кола) або імітету (відкриті кола) на споживання їжі у мишей WT DiO (A) та H3RKO DiO (B) та зміну маси тіла у мишей WT DiO (C) та H3RKO DiO (D) . Іметіт дозували двічі на день. Початкові ваги тіла становили 60,6 ± 1,3 г (WT, транспортний засіб), 59,3 ± 1,3 г (WT, imetit), 58,2 ± 3,3 g (H3RKO, транспортний засіб) та 59,6 ± 3,2 g (H3RKO, imetit). n = 9 або 10 (миші WT DiO) та 5 або 6 (миші H3RKO DiO). Повторна ANOVA з подальшим тестом Даннета показала значний вплив імітету на споживання їжі та зміну маси тіла у мишей WT. ∗, P Переглянути цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно

Вплив хронічного введення імметиту у мишей DiO на склад тіла та плазмові концентрації глюкози, інсуліну та лептину

Вплив хронічного введення імметиту у мишей DiO WT на плазмові концентрації тригліцеридів, вільних жирних кислот та вмісту тригліцеридів та печінкових тригліцеридів та холестерину

Регулювання споживання їжі та витрат енергії Іметіт.

Наведені вище висновки здивували; однак вони можуть пояснити фенотипи ожиріння, що спостерігаються у мишей H3RKO (14). Для більш точного розв’язання ефектів імметиту проти ожиріння ми вивчили гострий вплив імметиту на споживання їжі та витрату енергії, використовуючи мишей H3RKO, які підтримували регулярний раціон. Як повідомляли (14), миші H3RKO страждали ожирінням та гіперфагікою у порівнянні з мишами WT з одноплідними тваринами (WT, 33,6 ± 0,8 г; H3RKO, 42,7 ± 1,2 г, P 0,05 порівняно з відповідним контролем транспортного засобу). Непряме дослідження калориметрії показало, що imetit значно збільшив споживання O2 (VO2) та зменшив коефіцієнт дихання (RQ) (рис. 5). Оскільки VO2 відображає витрати енергії, а зменшення RQ означає зміщення джерела енергії від вуглеводів до ліпідів, ці результати свідчать про те, що імітет збільшує витрати енергії та використовує більше ліпідів як джерело енергії. У сукупності ці дані свідчать про те, що імітет зменшує ожиріння не тільки за рахунок зниження апетиту, але й за рахунок збільшення витрат енергії та споживання ліпідів.