Триметоприм - огляд тем ScienceDirect

TMP - це синтетичний антибіотик, який зв'язується з ферментом дигідрофолатредуктазою (DHFR), інгібуючи шлях синтезу фолієвої кислоти (Brogden et al., 1982).

Пов’язані терміни:

  • Плазмідна
  • Креатинін
  • Дигідрофолатна редуктаза
  • Антибіотики
  • Сульфаметоксазол
  • Сульфаніламіди
  • Вкладений ген
  • Бактерія
  • кишкова паличка

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Протимікробні засоби

3.3.5.2 Триметоприм

ТМП - це синтетичний антибіотик, який зв'язується з ферментом дигідрофолатредуктазою (DHFR), інгібуючи шлях синтезу фолієвої кислоти (Brogden et al., 1982). Він широко використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів та пневмонії Pneumocystis jiroveci. Однак через широке використання ТМП патогенні штами, стійкі до ТМП, виявились основною клінічною проблемою. Механізм резистентності до TMP включає непроникність клітинної стінки до TMP, альтернативні метаболічні шляхи та вироблення хромосомного або опосередкованого плазмідами TMP-стійкого ферменту DHFR (Huovinen, 1987).

Лікування інфекційних хвороб

Триметоприм

Механізм дії

Триметоприм пригнічує дигідрофолатредуктазу, фермент, який каталізує останній етап синтезу бактеріальної фолієвої кислоти (див. Рис. 4-7).

Клінічне застосування

Триметоприм, хоча і доступний як окремий засіб, рідко застосовується таким чином. Натомість триметоприм майже завжди використовується у комбінації з сульфаметоксазолом для синергетичного ефекту. Цей антибактеріальний засіб також має протималярійні властивості. При самостійному застосуванні триметоприм є бактеріостатичним, але він є бактерицидним у поєднанні з сульфаніламідами. Триметоприм застосовується у комбінації з сульфаніламідами для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, простатичних інфекцій, середнього отиту у дітей, елімінації шигел та лікування пневмонії Pneumocystis carinii. У поєднанні з поліміксином В триметоприм також застосовується при гострому кон’юнктивіті. Хоча рідко застосовується окремо через стійкість до бактерій, триметоприм може застосовуватися для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, спричинених кишковою паличкою, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, видами Enterobacter та коагулазонегативним стафілококом. Незважаючи на втручання у синтез бактеріальної фолієвої кислоти, пацієнти, які приймають триметоприм (і сульфаніламіди), можуть використовувати добавки фолієвої кислоти, без добавок, що перешкоджають активності антимікробних препаратів.

Опір

Бактерії можуть стати стійкими до триметоприму наступним чином:

Зниження поглинання бактерій

Зміни або мутації дигідрофолатредуктази

Перевиробництво дигідрофолатредуктази

Побічні ефекти

Триметоприм пов’язаний з побічними ефектами, подібними до сульфаніламідів, включаючи свербіж, виразки з боку шлунково-кишкового тракту, гематологічні відхилення та лихоманку. Пацієнти з ВІЛ, які приймають триметоприм, мають надзвичайно високу частоту висипань та лихоманки.

Триметоприм та ко-тримоксазол

Розиглітазон

Триметоприм є селективним інгібітором CYP2C8 in vitro. Розиглітазон переважно метаболізується в печінці за допомогою CYP2C8. Вплив триметоприму на метаболізм розиглітазону in vitro було визначено в об’єднаних мікросомах печінки та в рандомізованому перехресному дослідженні на восьми здорових суб’єктах, які приймали разову дозу розиглітазону 8 мг до та після прийому триметоприму 200 мг на добу протягом 5 днів [319] . Триметоприм суттєво пригнічував метаболізм розиглітазону in vitro і in vivo збільшував AUC розиглітазону на 31% та період напіввиведення на 27%. Також спостерігалося зниження плазмової концентрації метаболітів розиглітазону. Тому триметоприм слід застосовувати з обережністю пацієнтам із діабетом 2 типу, які також приймають розиглітазон.

Сульфонаміди та триметоприм

Механізм дії

Триметоприм зобов’язаний своїй діяльності потужному пригніченню бактеріальної дигідрофолатредуктази, яка є етапом ферменту після етапу синтезу фолієвої кислоти, блокованого сульфаніламідами. Триметоприм у 50 000 - 100 000 разів активніший щодо бактеріальної дигідрофолатредуктази, ніж проти людського ферменту. Триметоприм перешкоджає перетворенню дигідрофолату в тетрагідрофолат, попередник фолієвої кислоти і, зрештою, синтез пурину та ДНК (рис. 33-3). Послідовне блокування того самого шляху біосинтезу сульфаніламідами та триметопримом призводить до високого ступеня синергетичної активності щодо широкого спектру мікроорганізмів. Люди не синтезують фолієву кислоту, але потребують її у своєму харчуванні, а синтез пурину людини не впливає суттєво на інгібування ферментом триметоприму. 30

Літій

Триметоприм

Триметоприм має такий самий вплив на нирки, як амілорид, спільне застосування якого з літієм може спричинити підвищену концентрацію літію в сироватці крові.

Додавання триметоприму спричинило сильну токсичність літію у 40-річної жінки з шизоафективним розладом; після регідратації вона добре відновилася [681].

У 40-річної жінки під час прийому триметоприму 300 мг/день у 68 років спостерігалася нудота, нездужання, порушення концентрації уваги, тремтіння, нестійкість, діарея та м’язовий спазм, пов’язаний із концентрацією літію в сироватці крові 2,1 ммоль/л [682].

У 42-річної жінки під час прийому триметоприму з’явилися симптоми токсичності літію та підвищена концентрація в сироватці крові (2,1 ммоль/л) [682].

Ця взаємодія може бути зумовлена ​​амілоридоподібним діуретичним ефектом триметоприму, що спричиняє затримку літію.

Лікування гіпокаліємії та гіперкаліємії

Індукована триметопримом гіперкаліємія

Триметоприм та пентамідин викликають гіперкаліємію, блокуючи ENaCs в ПЗС. 58 Хоча часто повідомляється у пацієнтів, які набули синдрому імунодефіциту та отримували високі дози триметоприму для лікування пневмонії Pneumocystis carinii, триметоприм спричинює збільшення ФК, навіть при застосуванні у звичайних дозах. Пацієнти з синдромом набутого імунодефіциту можуть також мати інші причини, які роблять їх схильними до розвитку більш важкого ступеня гіперкаліємії (зсув K + з клітин, зниження екскреції K + через низький потік в CCD через низьку швидкість доставки осмолів (NaCl і сечовина) до ПЗС 2).