Важливість функціональних втрат FUS у FTLDALS
Шінсуке Ісігакі
1 Неврологічний факультет, Медична школа Нагойського університету, Нагоя, Японія
2 Кафедра терапії нерозв'язних неврологічних розладів, Вища медична школа Університету Нагої, Нагоя, Японія
Ген Собу
3 Центр досліджень мозку та розуму, Університет Нагої, Нагоя, Японія
4 Науково-дослідний відділ деменції та нейродегенеративних захворювань, Вища медична школа Університету Нагої, Нагоя, Японія
Анотація
Вступ
Аміотрофічний бічний склероз (БАС), що характеризується селективною втратою рухових нейронів в центральній нервовій системі, і лобно-скронева дегенерація крупозних відділів (FTLD), яка відрізняється змінами характеру, аномалією поведінки, порушеннями мови та прогресуючою деменцією, нещодавно визнана два кінці спектру однієї хвороби (Robberecht and Philips, 2013). Це поняття підтверджується генетичними детермінантами, що лежать в основі сімейних FTLD/ALS (Renton et al., 2014) та рядків доказів, що свідчать про патологічну неперервність між ALS і FTLD (Riku et al., 2014). РНК-зв’язуючі білки (RBP), такі як трансактивна відповідь (TAR), ДНК-зв’язуючий білок 43 (TDP-43) і злитий у саркомі (FUS) генетично та патологічно пов’язують два нейродегенеративні захворювання до одного захворювання (Van Langenhove et al., 2012). Ці гени є збудниками сімейних ALS і FTLD і є патологічними ознаками як сімейних, так і спорадичних FTLD/ALS, при яких спостерігаються TDP-43 або FUS-позитивні включення (Kwiatkowski et al., 2009; Lagier-Tourenne and Cleveland, 2009; Vance et al., 2009; Mackenzie et al., 2011; Strong and Volkening, 2011). Крім того, FTLD також класифікується як тауопатія, що характеризується накопиченням фосфорильованого білка тау, пов'язаного з мікротрубочками (Tau), у уражених нейронах (Seelaar et al., 2011).
Цей огляд надає огляд нещодавніх висновків, які виявляють ефекти функціональної втрати FUS на патогенез FTLD/ALS. По-перше, втрата FUS в ядрі призводить до незбалансованості ізоформ Tau через недостатнє пропускання екзону 10 у гені MAPT. По-друге, втрата FUS в цитоплазмі спричиняє зниження стабільності мРНК GluA1 та SynGAPα2, що призводить до аберрантного дозрівання дендритних колючок. Крім того, ми узагальнюємо ролі FUS у підтримці нейритів та аксональному транспорті, а також даємо короткий огляд переходу FUS в рідку фазу, який може змінити різні його фізіологічні функції та сприяти розвитку токсичних клітинних ефектів за патологічних умов. Таким чином, функціональні властивості FUS можуть впливати на множинні клітинні процеси нейронів та/або гліальних клітин, дисфункція яких може бути найбільш вірогідним поясненням нейрональної токсичності, опосередкованої втратою FUS.
Кількісна та якісна втрата функції FUS
Хоча останні повідомлення дозволяють припустити, що втрата функції FUS в рухових нейронах може не сприяти дегенерації рухових нейронів при ALS (Scekic-Zahirovic et al., 2016; Sharma et al., 2016), ряд фактів свідчить про те, що -FUS-функції в мозкових нейронах може сприяти дисфункції нейронів та нейродегенерації при FTLD. Миші з дефіцитом FUS, що генеруються або за допомогою мовчання, або з нокаутом FUS мають порушення поведінки (Kino et al., 2015; Udagawa et al., 2015). Однак відновлення FUS дикого типу у мишей, замовчуваних FUS, врятувало поведінкові фенотипи, тоді як мутант, пов’язаний із захворюванням, ні (Ishigaki et al., 2017).
Хоча патологія FUS виявляється як у випадках ALS, так і у FTLD, більшість мутацій, що викликають захворювання в FUS, пов'язані з випадками ALS. Тим не менше, у підгрупи сімейних та епізодичних випадків ALS, що включають мутації гена FUS, було виявлено когнітивну дисфункцію або розумову відсталість (Bäumer et al., 2010; Huang et al., 2010; Yan et al., 2010; Belzil et al., 2012; Yamashita et al., 2012). Більше того, у значної субпопуляції хворих на БАС спостерігався спектр когнітивних порушень (Swinnen and Robberecht, 2014). У сукупності клінічні дані та висновки моделі мишей, замовчуваних FUS, підтверджують гіпотезу про те, що дисфункція FUS призводить до ранніх когнітивних порушень.
У сукупності ці висновки вказують на те, що як кількісні, так і якісні втрати функції FUS, ймовірно, беруть участь у патогенезі FTLD/ALS, і повинні надати підказки для терапевтичних засобів, які уточнюють функціональні властивості FUS.
Функція FUS в ядрі: регулювання альтернативного сплайсингу та транскрипції
Оскільки FUS відіграє роль у багатьох аспектах метаболізму РНК, погіршення транскриптома може бути найбільш вірогідним поясненням нейрональної токсичності, спричиненої втратою FUS. На підтвердження цього було виявлено численні молекули, пов'язані з функцією нейронів, у профілях транскриптома, регульованих FUS (Ishigaki et al., 2012; Lagier-Tourenne et al., 2012; Rogelj et al., 2012; Fujioka et al., 2013; Honda et al., 2013; Nakaya et al., 2013). Зміна експресії генів та/або альтернативне сплайсинг цих генів може мати великий вплив на функцію нейронів, що сприяє нейродегенерації, яка спостерігається при FTLD/ALS. Ми припускаємо, що порушення функціональності FUS може спричинити частковий ефект, а не летальний збиток, змінивши ізоформи або рівні експресії цих генів. Таким чином, можливо, що нейродегенерація виникає лише після того, як порушення транскрипції, спричинене втратою функціональності FUS, досягає критичного порогу, так що експресія окремих генів та альтернативні випадки сплайсингу самі по собі не є критичними.
Додаткові мішені опосередкованого FUS пропуску екзону можуть також сприяти патогенезу FTLD/ALS. Серед цих генів є сам FUS, в якому FUS-опосередковане сплайсинг на екзоні 7 сприяє авторегуляції експресії з пропущеним варіантом екзону 7, що зазнає розпаду, опосередкованого безглуздям (NMD). Функція авторегуляції не вистачає у мутантів FUS, асоційованих з ALS (Zhou et al., 2013).