Висока поширеність аутоантитіл до тканинної трансглютамінази у родичів першого ступеня

Анотація

МЕТА- Визначити ступінь аутоімунітету целіакії у хворих на цукровий діабет 1 типу та перекриття аутоімунітету острівців та целіакії у їх недиабетних родичів.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ—Антитіла Ig до тканинної трансглутамінази визначали в сироватці крові 433 хворих на цукровий діабет 1 типу та 1442 недіабетичних родичів першого ступеня. Зразки з антитілами до трансглутамінази вище 97,5-го процентиля у 347 школярів також аналізували на антиендомізіальні антитіла IgA (ЕМА). Маркери аутоімунітету на острівцях (антитіла клітин островів та аутоантитіла до інсуліну, глутаматдекарбоксилази та білкової тирозинфосфатази IA-2) раніше вимірювали у всіх родичів.

РЕЗУЛЬТАТИ—За відсутності відомої целіакії поширеність рівнів антитіл до трансглутамінази вище 97,5-го процентиля серед школярів становила 13,4% у хворих на цукровий діабет та 7,0% у родичів, які не хворіли на цукровий діабет. ЕМА були знайдені на додаток до антитіл до трансглутамінази у 2,6% пробандів та у 1,9% родичів першого ступеня, але жоден із школярів. Встановлено, що антитіла до трансглутамінази зберігаються у 10 з 30 пацієнтів та у 30 з 59 родичів, з подальшими зразками, відібраними принаймні через 2 роки після початкової проби. Із 186 недіабетичних родичів з аутоантитілами на островах лише 10 також мали антитіла до трансглутамінази.

ВИСНОВКИ—Ми виявили високу поширеність аутоімунітету целіакії у пацієнтів та родичів першого ступеня дітей із діабетом 1 типу, але ми виявили обмежене перекриття аутоімунітету островів та целіакії у родичів, які не хворіють на діабет. Висока розповсюдженість аутоімунітету целіакії може пояснюватися спільною генетичною сприйнятливістю і визначає популяцію, в межах якої скринінг захворювання може бути виправданим.

Діти та дорослі з діабетом 1 типу мають підвищений ризик целіакії (1–2), і цей підвищений ризик може частково пояснюватися спільною генетичною сприйнятливістю, оскільки, хоча вони є полігенними, обидва захворювання пов’язані з алелями HLA класу II DQA1 * 0,501 та DQB1 * 0,201 (3). Цукровий діабет 1 типу і целіакія вважаються аутоімунними за походженням, і, як вважають, спричинені взаємодією між генетичними та екологічними факторами (4,5).

Як діабет 1 типу, так і целіакія мають тривалий продром, під час якого в кровообігу можуть бути виявлені аутоантитіла до антигенів островів або кишечника (6,7). Ці аутоантитіла можуть бути використані для ідентифікації осіб із субклінічним острівцем чи целіакією, які мають високий ризик розвитку захворювання (7,8). Антитіла острівцевих клітин (ІКА) (9) та антиендомізіальні антитіла IgA (ЕМА) (7) є чутливими маркерами діабету 1 типу та целіакії, але аналізи трудомісткі, суб'єктивні та важкі для стандартизації. Аналізи на антитіла до островних антигенів GAD, білка тирозинфосфатази IA-2 та інсуліну значною мірою витіснили аналіз ICA при скринінгу великих груп на цукровий діабет 1 типу (8), оскільки їх легше стандартизувати та більше підходять для високої пропускної здатності. . Нещодавня ідентифікація основного ендомізіального антигену як тканинної трансглутамінази (tTG) (10) дозволила розробити чутливі високопродуктивні аналізи на антитіла до tTG, придатні для скринінгу великих груп на целіакію (11–15).

Дослідження в різних популяціях виявили відносно високу поширеність ЕМА (16–20) та антитіл до tTG (21–23) у хворих на цукровий діабет 1 типу, що наводить на думку, що їх слід активно обстежувати на целіакію (24). Однак небагато досліджень досліджували поширеність ЕМА серед родичів пацієнтів з діабетом 1 типу. Будраа та ін. (25) виявили ЕМА у 5% із 381 родичів першого ступеня хворих на цукровий діабет 1 типу у Західному Алжирі. Зовсім недавно було виявлено збільшення поширеності аутоімунітету целіакії у дітей батьків діабету 1 типу (26). Отже, цілями цього дослідження було: 1) дослідити ступінь прихованого або субклінічного аутоімунітету целіакії у великій європейській популяції дітей з діабетом 1 типу та їх родичів першого ступеня шляхом вимірювання антитіл IgA до tTG; та 2) визначити ступінь перекриття між аутоімунітетом островів та целіакією, таким чином, вказуючи на ступінь спільності цих захворювань загальною етіологією.

Дизайн та методи дослідження

Антитіла IgA до tTG вимірювали на першому доступному зразку сироватки з перших 500 сімей, залучених до дослідження сім'ї Барта Оксфорда, перспективного популяційного дослідження пробандів та родичів дітей з діагнозом цукрового діабету 1 типу до 21 року в Оксфорді регіон Великобританії (27). Були доступні зразки 433 пробандів, діагностованих у період з 1985 по 1992 рік (середній вік 12,2 року, діапазон 0,8–22,4, 248 чоловіків) та 1442 недіабетичних родичів, у тому числі 410 батьків (середній вік 41 рік, діапазон 21,8–70,2), 461 матері (середній вік 38,5 років, діапазон 23,1–55,5), 273 брати (середній вік 13,2 року, діапазон 0–30,5) та 298 сестер (середній вік 13,1 року, діапазон 0–26,2). Клінічна історія аутоімунного захворювання була зібрана у кожної родини при вступі в дослідження та оновлена під час відвідування виїзних працівників або поштової анкети.

Сироватки, зібрані у невідібраних школярів (середній вік 11,3 року, діапазон 9,0–13,8), які також проживають в Оксфордському регіоні Великобританії, були використані для визначення порогових значень для кожного антитіла.

Аналізи

Стратегія.

Антитіла IgA до tTG вимірювали на всіх зразках пробандів та родичів, які не хворіли на діабет. Ті зразки, у яких виявлено антитіла до tTG, перевищують 97,5-й процентиль у 347 школярів (середній вік 10,6 років, діапазон 9,0–13,3), аналізували на ЕМА IgA. ICA та антитіла до GAD, IA-2 та інсуліну раніше вимірювали на всіх зразках (28). Щоб дослідити часові зміни рівня антитіл, антитіла до tTG вимірювали в найновішій пробі, відібраній принаймні через 2 роки після первинного тестування у цих родичів та пробандів з антитілами до tTG вище 97,5-го процентиля школярів. Потім наступні зразки з постійно підвищеними антитілами до tTG тестували на ЕМА.

Аналіз на антитіла до трансглутамінази.

Антитіла IgA до тканинної трансглутамінази вимірювали за допомогою радіозв'язувального аналізу, який був описаний раніше (15). Сироватку інкубували протягом ночі з транскрибованою та перекладеною у людини 35 S-міченою людською тканинною трансглютаміназою С (отриманою від доктора Е. Боніфаціо), а імунні комплекси IgA потім осаджували овечим анти-людським IgA (Therapeutical Antibodies, Llandysul, Ceredigion, Великобританія). Після промивання та додавання сцинтилянта (Microscint 40; Packard Instrument, Pangbourne, Berks, UK), осади підраховували в сцинтиляційному лічильнику (Topcount; Packard Instrument). Результати виражались у довільних одиницях, отриманих із стандартної кривої. Стандарти полягали у розведенні сироватки, взятої у пацієнта з целіакією з нормальною сироваткою людини, в межах від 0,4 одиниць (1/512) до 100 одиниць (1/2). Коефіцієнт варіації аналізу на антитіла IgA-tTG становив 19% у 8 одиниць та 28% у 51 одиниці.