Вплив ожиріння на гормонально обумовлений рак у жінок
Келлі Х. Молі
1 Кафедра акушерства та гінекології Медичної школи Вашингтонського університету, Сент-Луїс, Міссурі 63110, США
Грем А. Колдіц
2 Відділення хірургії та онкологічного центру Сітмена, Медична школа Вашингтонського університету, Сент-Луїс, Міссурі 63110, США
Анотація
Ожиріння збільшує ризик численних поганих наслідків для здоров'я, включаючи рак. Ожиріння особливо проблематичне у жінок, оскільки як вони, так і їхнє потомство можуть мати підвищений ризик раку. Вивчення передачі ризику раку, спричиненого ожирінням, є складним для людей, але дослідження на тваринах починають виявляти основні механізми.
Майже 70% американців страждають від надмірної ваги або ожиріння (1). Крім того, за останні три десятиліття поширеність ожиріння подвоїлася у дітей та в чотири рази у підлітків у Сполучених Штатах (2); у 2012 році у третини дітей та підлітків була надмірна вага або ожиріння (3). Надмірна вага та ожиріння ставлять як дорослих, так і дітей до підвищеного ризику погіршення здоров’я. Наприклад, дорослі страждають від захворювань, пов’язаних із ожирінням, таких як хвороби серця, серцево-судинні захворювання, інсульт та діабет. У жінок, 37% з яких страждають ожирінням у Сполучених Штатах (3), підвищений індекс маси тіла (ІМТ) збільшує ризик ановуляції, синдрому полікістозних яєчників, безпліддя та ускладнень вагітності (4). Навіть у маленьких дітей ожиріння пов'язане з факторами ризику серцево-судинних захворювань, такими як підвищений рівень холестерину та високий кров'яний тиск, а також переддіабет з періодичною гіперглікемією. У підлітків, що страждають ожирінням, рівень депресії, апное сну та проблеми із суглобами та кістками також вищий, ніж у однолітків із нормальною вагою.
На додаток до цих наслідків ожиріння для здоров'я, численні дослідження повідомляють, що надмірна вага та ожиріння пов'язані з підвищеним ризиком розвитку раку (5). Повні жінки мають підвищений ризик раку ендометрія, і ожиріння в ранньому віці пов'язане з підвищеним ризиком розвитку множинної мієломи та неходжкинської лімфоми (6), а також раку товстої кишки, нирок та печінки (5). Навпаки, ожиріння у дітей та підлітків у зворотному відношенні до ризику раку молочної залози протягом усього життя (7). Ожиріння дорослих також пов'язане з підвищеним ризиком раку щитовидної залози, яєчників, шийки матки, стравоходу, підшлункової залози, жовчного міхура та простати (8). У цій перспективі ми висвітлюємо останні клінічні та трансляційні дані досліджень, що прагнуть зрозуміти вікна розвитку, протягом яких ожиріння має найбільший вплив на ризик раку та механізми, за допомогою яких ризик розподіляється.
В ЕКСПОЗИЦІЇ МАТКІВ І РАННЕ ЖИТТЯ
Серед статистичних даних про ожиріння особливо тривожним є те, що 37% жінок репродуктивного віку (від 25 до 54 років) страждають ожирінням (1). Це насторожує, оскільки ожиріння матері суттєво впливає на здоров'я вагітності, а дослідження на гризунах та людях демонструють, що наслідки проявляються в різних умовах у нащадків (4, 9, 10). Відповідно до гіпотези розвитку здоров’я та захворювань, опромінення, що відбувається протягом ембріонального та внутрішньоутробного життя, є критично важливим для розвитку тканин у нащадків (11). Найкращим прикладом цього є дослідження, що повідомляють про кардіометаболічні дефекти у дітей матерів, які страждають ожирінням під час гестації [детально розглянуто в (12)]. Крім того, дерегульована материнська енергетика пов’язана з розвитком пухлини молочної залози, репродуктивними та гіпофізарними пухлинами та гіперплазією передміхурової залози (13). Зокрема, нещодавнє дослідження, проведене Гельсінською когорткою народжених, показало, що ожиріння матері позитивно пов’язане з усіма наслідками раку у нащадків людини (14). На рис. 1 ми підсумовуємо можливі впливи матері на ризик раку у потомства через неправильну роботу мітохондрій та/або дерегульовані епігенетичні ознаки.
У обезогенному середовищі для матері клітини потомства можуть успадковувати неправильно функціонуючі мітохондрії та/або дерегульовані епігенетичні сигнатури. Ці зміни сприяють розвитку тканинного середовища, що характеризується гіперплазією та ядерною атипією. У поєднанні з додатковими генетичними або канцерогенними попаданнями цей схильний фенотип може призвести до раку у відкритих нащадків.
КРЕДИТ: Х. МКДОНАЛЬД/НАУКОВА ПЕРЕКЛАДНА МЕДИЦИНА
Одним із викликів вивченню передачі ризику раку поколіннями є тривала затримка між перинатальним впливом та розвитком раку, що робить перспективні дослідження важкими та дорогими. Подібним чином, ретроспективні дослідження ставляться під сумнів тим фактом, що на момент діагностики раку згадування пацієнтом ваги матері під час вагітності є ненадійним. Таким чином, багато хто звернувся до тваринних моделей, таких як миші та щури, які пропонують коротший час генерації, можливість контролювати часовий інтервал впливу ожиріння та здатність суворо контролювати склад дієти, дозволяючи таким чином оцінювати конкретні харчові компоненти.