Вплив ожиріння на популяційну фармакокінетику флуконазолу у хворих на критично важке захворювання

АНОТАЦІЯ

ВСТУП

Останні десятиліття спостерігається збільшення поширеності ожиріння у всьому світі (1, 2). Понад дві третини дорослих в США мають надлишкову вагу або страждають ожирінням, тоді як одна третина страждає ожирінням (3, 4). Смертність та захворюваність вищі у пацієнтів із ожирінням, ніж у пацієнтів із небезпечними захворюваннями, при різних типах інфекцій, таких як інфекції на місці хірургічного втручання, позалікарняна пневмонія та перитоніт у хворих на перитонеальний діаліз (5–8). Оптимізація дозування є важливою для мінімізації ризику терапевтичної невдачі у цих пацієнтів. Однак доступно небагато даних, щоб допомогти клініцистам щодо ефективного дозування антимікробних препаратів у пацієнтів із ожирінням.

популяційну

Більше того, дозування у важких хворих із ожирінням відносно невивчене; таким чином, це дуже складний сценарій для клініцистів (9, 10). Незважаючи на те, що доступні лише поодинокі дані, можливо, змінена фармакокінетика (ФК), що спостерігається у важкохворих пацієнтів, посилюється наявністю ожиріння через паралельні патофізіологічні зміни (11, 12). Фізіологічні зміни, які можуть виникнути у людей із ожирінням, порівняно з пацієнтами, які не страждають на ожиріння, включають зменшення регіонального кровотоку, збільшення серцевого викиду та збільшення жирової та м’язової маси (13). Ці зміни у пацієнтів із ожирінням, ймовірно, змінять ФК/фармакодинаміку (ФК/ФД) антимікробних препаратів, що вимагає коригування дозування для забезпечення оптимальних результатів для пацієнтів. Зі збільшенням поширеності хворих на ожиріння у важких випадках клініцисти стикаються із зростаючою проблемою щодо забезпечення ефективної антимікробної терапії.

Флуконазол - це часто застосовуваний протигрибковий препарат триазолу у важких хворих (14). Зазвичай його призначають для лікування інфекцій, спричинених Candida albicans та Candida tropicalis (14). У здорових людей та хворих, що не перебувають у важкому стані, флуконазол має сприятливий ФК та ​​профіль безпеки та має тривалий період напіввиведення (30 год), що дозволяє застосовувати дозування раз на добу. Флуконазол виводиться у незміненому вигляді із сечею з ≈80% нирковим кліренсом. Він має низький рівень зв’язування з білками плазми крові (11-12%) і помірний об’єм розподілу (V), приблизно 0,65-0,70 л/кг (15).

У важкохворих пацієнтів, які не страждають на відсутність захворювання, ПК флуконазолу, як видається, відрізняється від рівня здорових пацієнтів (16). Це, ймовірно, пов’язано з порушенням функції органів, нирок та/або печінки, а також зміщенням рідини та змінами проникності капілярів, що може змінити кліренс флуконазолу та V. Існує мало або немає даних про ФК флуконазолу у пацієнтів із ожирінням, особливо з важким ожирінням. пацієнтів. Отже, залишається незрозумілим, чи забезпечуватимуть стандартні схеми дозування флуконазолу достатню експозицію препарату.

Метою цього проспективного дослідження було описати популяційну ФК флуконазолу у когорти важкохворих пацієнтів, які не страждають ожирінням, страждають ожирінням та страждають ожирінням.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Налаштування. Це було спостережне дослідження ПК у третинному відділенні інтенсивної терапії (ВІТ). Етичне схвалення було отримано від місцевого інституційного Комітету з етики досліджень людини (HREC/14/QRBW/88). Письмова інформована згода була отримана від усіх учасників або від осіб, які їх замінюють, приймають рішення.

Населення дослідження. Критеріями включення у це дослідження були наступні: (i) вік ≥18 років, (ii) прийом флуконазолу (профілактика чи лікування) та (iii) індекс маси тіла (ІМТ) ≥18,5 кг/м 2. Критеріями виключення були такі: (i) пацієнти на нирково-замісній терапії (RRT), (ii) вагітні жінки, (iii) пацієнти з активною кровотечею, (iv) пацієнти з ВІЛ або гепатитом.

Протокол дослідження. Флуконазол вводили за вказівкою лікуючого інтенсивіста. Учасники були розділені на три групи відповідно до їх ІМТ як нормальна вага (ІМТ від 18,5 до 29,9 кг/м 2), ожиріння (ІМТ від 30 до 39,9 кг/м 2) та хворобливе ожиріння (ІМТ ≥40 кг/м 2 ). Протягом одного інтервалу дозування у кожного учасника відбирали зразки крові (≈3 мл) для визначення концентрації флуконазолу в плазмі при дозі, через 30 хв і 60 хв, а також через 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 та 24 год після введення дози (10 зразків для 12-годинного дозування або 11 проб для 24-годинного дозування). Інші клінічні та демографічні дані були зібрані в день забору плазми крові, включаючи вік, стать, загальну масу тіла (TBW), ідеальну масу тіла (IBW), худу масу тіла (LBW) та ІМТ (17). Також були зареєстровані клінічні дані, включаючи послідовну оцінку недостатності органів (SOFA) (18) та оцінки гострої фізіології та хронічного стану здоров'я II (APACHE II) (19), а також концентрації альбуміну та креатиніну в сироватці крові та CLCR, оцінені Рівняння Коккрофта-Голта (окремо з використанням TBW, LBW та IBW) (20). Зразки сечі також збирали протягом інтервалу дозування, щоб визначити виміряну CLCR.

Фармакокінетичне моделювання популяції. Концентрації флуконазолу в плазмі крові пристосовували до одно- та двокамерних моделей із використанням алгоритму непараметричної адаптивної сітки (NPAG) в рамках пакету Pmetrics для R (Лос-Анджелес, Каліфорнія, США) (22, 23).

PTA. Моделювання Монте-Карло (n = 1000) проводили за допомогою програмного забезпечення Pmetrics для визначення ймовірності досягнення цілі (PTA) для цілей PK/PD 25 і 100 для співвідношень AUC для вільної, незв'язаної фракції лікарського засобу до MIC (fAUC/MIC) для різних виміряних значень CLCR та ІМТ пацієнта (24–26). Для всіх моделювань використовували вільну частку 12%.

Фіксовані навантажувальні дози флуконазолу (ЛД) 200 мг, 400 мг або 800 мг, що вводяться внутрішньовенно протягом 12 або 24 год (швидкість інфузії 200 мг/60 хв), моделювались від 0 до 24 год на трьох різних рівнях функції нирок (виміряно CLCR 30, 50 та 150 мл/хв) та три групи ІМТ по 20, 30 та 40 кг. Розраховано PTA для досягнення fAUC/MIC 25 і 100.

Навантажувальні дози флуконазолу на основі ваги 3 мг/кг, 6 мг/кг, 9 мг/кг, 12 мг/кг та 15 мг/кг від 0 до 24 год для ІМТ 30 кг/м 2 із виміряним CLCR 50 моделювали мл/хв. Ми також змоделювали підтримуючі дози флуконазолу 3 мг/кг/день, 6 мг/кг/день, 9 мг/кг/день, 12 мг/кг/день і 15 мг/кг/день від 96 до 120 год для ІМТ 30 кг/м 2 (після навантажувальної дози 12 мг/кг на 1 день) з трьома вимірюваними рівнями CLCR 30, 50 та 150 мл/хв.

Розрахунок ЗВТ. Дані fAUC/MIC для сприйнятливих патогенів C. albicans та C. tropicalis використовувались згідно з розподілом MIC з бази даних Європейського комітету з сприйнятливості та тестування протимікробних препаратів (EUCAST) (25) для визначення досягнення дробової мети (FTA). ЗВТ описує фармакодинамічний вплив (ФТА) флуконазолу проти розподілу MIC. Цей поріг ЗВТ був досягнутий, коли значення становило ≥90%. Сприйнятливий розподіл MIC обох патогенів (MIC ≤2 мг/л) використовували для визначення ЗВТ для спрямованої терапії.

Статистичний аналіз. Безперервні змінні представлені як засоби (із стандартними відхиленнями [SD]) або медіани (з інтерквартильними діапазонами), якщо це доречно. Категоричні змінні виражаються як абсолютні числа та відносні частоти. Для перевірки нормальності використовувались тести Колмогорова-Смірнова та Шапіро-Вілька. Односторонній дисперсійний аналіз (ANOVA) був використаний для перевірки відмінностей у демографічних та клінічних даних між категоріями ІМТ. Лінійна регресія була використана для опису кореляції між показниками ваги пацієнта у трьох категоріях ІМТ із об'ємом розподілу флуконазолу в центральному відділенні (Vc) та кліренсом. Всі статистичні аналізи проводились із використанням статистичного програмного пакету IBM-SPSS statistics 22.0 (IBM, Нью-Йорк, США). Значення P демографічних та клінічних даних. До дослідження було залучено 21 важкохворий пацієнт (11 чоловіків); 11 пацієнтів, які страждають ожирінням, 6 з ожирінням та 4 з патологією ожиріння. Загалом у учасників було отримано 215 зразків крові. Демографічні та клінічні характеристики відповідних категорій ІМТ наведені в таблиці 1. Тільки показники ЧМТ, ІТ та ІМТ пацієнтів суттєво відрізнялись між трьома категоріями ІМТ (P Переглянути цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно