Вроджена ліподистрофія викликає важкий остеосклероз

Ролі Концептуалізація, курація даних, формальний аналіз, написання - оригінальний проект

Афілійований відділ анатомічної та молекулярної патології, Департамент патології та імунології, Медичний факультет Вашингтонського університету, Сент-Луїс, Міссурі, Сполучені Штати Америки

Ролі Концептуалізація, курація даних

Ролі Курація даних, дослідження, перевірка

Афілійований відділ лабораторної та геномної медицини, Департамент патології та імунології, Медичний факультет Університету Вашингтона, Сент-Луїс, Міссурі, Сполучені Штати Америки

Ролі Курація даних

Відділ анатомічної та молекулярної патології, Відділення патології та імунології, Медичний факультет Університету Вашингтона, Сент-Луїс, Міссурі, Сполучені Штати Америки, Центр поступальної медицини, Перша афілійована лікарня Університету Сіань Цзяотонг, Сіань, Шаньсі, Китайська Народна Республіка

Ролі Концептуалізація, курація даних

Афілійований відділ хвороб кісток та мінералів, Медичний факультет, Медичний факультет Університету Вашингтона, Сент-Луїс, Міссурі, Сполучені Штати Америки

Ролі Концептуалізація, курація даних

Ролі Курація даних

Афілійований відділ ортопедичної хірургії, Медичний факультет Університету Вашингтона, Сент-Луїс, Міссурі, Сполучені Штати Америки

Ролі Курація даних

Ролі Концептуалізація, написання - огляд та редагування

Ролі Концептуалізація, формальний аналіз, візуалізація

Афілійований відділ ендокринології, метаболізму та досліджень ліпідів, Медичний факультет, Медичний факультет Університету Вашингтона, Сент-Луїс, Міссурі, Сполучені Штати Америки

Ролі Концептуалізація, придбання фінансування, нагляд, написання - огляд та редагування

Відділ анатомічної та молекулярної патології, Кафедра патології та імунології, Медичний факультет Університету Вашингтона, Сент-Луїс, Міссурі, Сполучені Штати Америки, Відділ кісткових та мінеральних захворювань, Медичний факультет, Медичний факультет Університету Вашингтона Луї, Міссурі, Сполучені Штати Америки

Вей Цзоу,
Нідхі Рохаджі,
Джонатан Р. Брестофф,
Янь Чжан,
Еріка Л. Шеллер,
Клариса С. Ремесло,
Майкл Д. Бродт,
Ніколь Мігоцький,
Метью Дж. Сільва,
Чарльз А. Гарріс

Цифри

Анотація

Вроджена генералізована ліподистрофія Берардінеллі-Сейпа пов'язана зі збільшенням кісткової маси, що свідчить про те, що жирова тканина регулює скелет. Оскільки щодо цього питання існує мало механістичної інформації, ми створили мишей "без жиру" (FF), у яких повністю відсутній видимий вісцеральний, підшкірний та коричневий жир. Через стійку остеобластичну активність у цих тварин помітно збільшується об’єм трабекулярної та коркової кісток. Миші FF, як і пацієнти Берардінеллі-Сейпа, хворі на цукровий діабет, але нормалізація толерантності до глюкози та значне зниження циркулюючого інсуліну не змінює їх скелетний фенотип. Важливо, що скелетний фенотип мишей FF повністю врятовується трансплантацією попередників адипоцитів або депо білого або коричневого жиру, що вказує на те, що продукти, отримані з адипоцитів, регулюють кісткову масу. Підтвердженням такої ситуації є те, що трансплантація жиру, отриманого з адипонектину та лептину з подвійним нокаутом мишам, на відміну від того, що отримано від їх аналогів із ВТ, не приводить до нормалізації кісткової тканини. Ці спостереження припускають, що нестача лептину та адипонектину може сприяти збільшенню кісткової маси пацієнтів Берардінеллі-Сейпа.

Резюме автора

Вроджена генералізована ліподистрофія Берардінеллі-Сейпа - це розлад людини, пов’язаний із збільшенням кісткової маси, що свідчить про те, що жир сам по собі регулює скелет. Для перевірки цієї гіпотези ми створили мишачу модель вродженої генералізованої ліподистрофії, в якій як коричнева, так і біла жирова тканина повністю виснажуються під час ембріогенезу. Ці «знежирені» (FF) демонструють помітне збільшення кісткової маси у всьому тілі. Збільшена кісткова маса представляє стимуляцію формування кісток і не сповільнене руйнування кісток. Крім того, збільшена кісткова маса мишей FF помітно збільшує міцність скелета та стійкість до переломів. Як і пацієнти з вродженою ліподистрофією, миші FF хворі на цукровий діабет, але їх метаболічний стан не сприяє збільшенню їх кісткової маси. Для ідентифікації молекул, що виробляються з жиру, що регулюють кісткову масу, ми трансплантували генетично модифіковану жирову тканину мишам FF, які встановили, що відсутність утворених жиром молекул, адипонектину та лептину, значно посилює формування кісток. Ці спостереження свідчать про те, що зменшення комбінованого впливу адипонектину та лептину на кістку збільшить її чисельність та стійкість до переломів.

Цитування: Zou W, Rohatgi N, Brestoff JR, Zhang Y, Scheller EL, Craft CS та ін. (2019) Вроджена ліподистрофія викликає важкий остеосклероз. PLoS Genet 15 (6): e1008244. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008244

Редактор: Роланд Барон, пероральна медицина, інфекція та імунітет, Гарвардська школа стоматології, США

Отримано: 2 січня 2019 р .; Прийнято: 12 червня 2019 р .; Опубліковано: 24 червня 2019 р

Наявність даних: Усі відповідні дані знаходяться в рукописі та в допоміжних файлах.

Фінансування: Ця робота була підтримана грантом Дитячого інституту відкриття MI-F-2019-795 (JRB); Національні інститути охорони здоров’я надають гранти R37 AR046523 (SLT), R01 DK111389 (SLT), P30 AR057235 (SLT, CSC та MJS), R00 DE024176 (ELS), R01 AR047867 (MJS) та R01 DK106083 (CAH). Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Останні десятиліття були свідками елегантних досліджень взаємозв'язку енергетичного обміну та кісток, роблячи висновок, що вони взаємно регулюються. За цим сценарієм вибрані адипокіни впливають на скелетну масу шляхом прямого та опосередкованого націлювання на остеобласти та остеокласти [1–4]. Ці дослідження, багато з яких надають суперечливі дані, зазвичай включають фармакологічні або генетичні зміни чисельності адипокіну. Усвідомлення того, що різні депо білої жирової тканини (WAT) мають різні фізіологічні ефекти, дало змогу зрозуміти цю загадку [5–7]. У той час як підшкірний жир, що перебуває переважно в стегнах і сідницях, корелює з посиленою кістковою масою, збільшення вісцерального жиру, що характеризує метаболічний синдром, пов’язане з остеопорозом [1–3, 6]. Чому відбувається ця різниця, однак, до кінця невідомо, а також не існує механістичних доказів причинно-наслідкового зв’язку між жиром та великою кількістю кісток.