Вроджені лімфоїдні клітини на межі розділу між ожирінням та астмою
Летиція Евераере
1 Національний інститут сантезу та дослідницького медикалу, Лілль, Франція,
2 CNRS, UMR 8204, Центр інфекції та імунітету м. Лілль, м. Лілль, Франція,
3 Інститут Пастера де Лілля, Лілль, Франція,
4 Університет Лілля, Лілль, Франція,
Саліха Айт Яхія
1 Національний інститут сантезу та дослідницького медикалу, Лілль, Франція,
2 CNRS, UMR 8204, Центр інфекції та імунітету м. Лілль, м. Лілль, Франція,
3 Інститут Пастера де Лілля, Лілль, Франція,
4 Університет Лілля, Лілль, Франція,
Мелоді Буте
1 Національний інститут сантезу та дослідницького медикалу, Лілль, Франція,
2 CNRS, UMR 8204, Центр інфекції та імунітету м. Лілль, м. Лілль, Франція,
3 Інститут Пастера де Лілля, Лілль, Франція,
4 Університет Лілля, Лілль, Франція,
Каміль Одуссе
1 Національний інститут сантезу та дослідницького медикалу, Лілль, Франція,
2 CNRS, UMR 8204, Центр інфекції та імунітету м. Лілль, м. Лілль, Франція,
3 Інститут Пастера де Лілля, Лілль, Франція,
4 Університет Лілля, Лілль, Франція,
5 Clinique des Maladies Respiratoires et Center Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, Лілль, Франція,
Сесіль Шенівес
1 Національний інститут сантезу та дослідницького медикалу, Лілль, Франція,
2 CNRS, UMR 8204, Центр інфекції та імунітету м. Лілль, м. Лілль, Франція,
3 Інститут Пастера де Лілля, Лілль, Франція,
4 Університет Лілля, Лілль, Франція,
5 Clinique des Maladies Respiratoires et Center Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, Лілль, Франція,
Енн Цикопулос
1 Національний інститут сантезу та наукового дослідження Медикале, Лілль, Франція,
2 CNRS, UMR 8204, Центр інфекції та імунітету м. Лілль, м. Лілль, Франція,
3 Інститут Пастера де Лілля, Лілль, Франція,
4 Університет Лілля, Лілль, Франція,
5 Clinique des Maladies Respiratoires et Center Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, Лілль, Франція,
Резюме
Скорочення
Ожиріння та астма
Внесок адаптивних реакцій, викликаних метаболічними змінами, у подальшому розвитку експериментальної астми залишається суперечливим. Відповідь Th17 спостерігається при обох захворюваннях, 37, 38, 39, тоді як відповідь Th2 дорівнює 40, 41, 42 або не 43,44, виявлена при астмі, викликаній алергенами, що посилюється ожирінням, спричиненим дієтою. Тим не менше, інтерлейкін-33 (IL-33) та IL-25, два цитокіни pro-Th2, що продукуються як AT 45, 46, так і клітинами епітелію легенів 47, 48, можуть активувати вроджені лімфоїдні клітини групи 2 (ILC2). 49
Вроджені лімфоїдні клітини
Вроджені лімфоїдні клітини були предметом інтенсивного дослідження протягом останніх 5 років і стали ключовими гравцями імунної відповіді в різних тканинах, включаючи вісцеральну АТ та легені. На даний момент 50, 51, 52 ВМК поділяються на три групи, які визначаються їх виробленням цитокінів та їх вираженням головного фактора транскрипції, у різкій кореляції з аналогами Т-хелперів 49 (рис. (Рис. 1). 1). Однак, на відміну від Т-хелперних клітин, ILC не експресують антиген-специфічні рецептори і не мають загальних маркерів клітинного походження, але реагують на викликані пошкодженнями сигнали, такі як тривоги та цитокіни, і можуть формувати адаптивну імунну відповідь.
Онтогенез та функції лімфоїдних ліній. Нижче за загальним лімфоїдним попередником (CLP) ранній вроджений лімфоїдний клітин (ILC) Родоначальник (EILP) ініціює експресію TCF 1 і може диференціюватися або в клітини природних кілерів (NK), або в високопоширений ILC-попередник Id2 (CHILP) ). Відповідно до вираження PLZF чи ні, це призведе або до всіх допоміжних підмножин ILC, включаючи CCR 6 + ILC 3, або до ILC 1, ILC 2 і CCR 6 - ILC 3. Екологічні цитокіни, а також диференціальна транскрипція ILC фактори програмують їх продукцію та функцію цитокінів.
ILC групи 1 (ILC1) включає підгрупу клітин природних кілерів (NK) та неклітинних клітин ILC1, що відрізняються комбінацією маркерів, включаючи відсутність експресії CD127 та експресії еом для зрілих NK-клітин. 53 Вони продукують цитокіни інтерферон-γ (IFN-γ) та фактор некрозу пухлини-α, експресують фактор транскрипції T-bet та опосередковують імунну реакцію на патогени та пухлини у відповідь на IL-12, IL-15 та IL-18. 54
ILC групи 2 (ILC2) виробляють IL-4, IL-5, IL-13, IL-9 та амфірегулін, експресують фактори транскрипції GATA3 та RAR-пов'язаний рецептор-сироту α та опосередковують реакції на паразитів та алергени у відповідь на IL-33., IL ‐ 25 та тимусний стромальний лімфопоетин (TSLP). 52
ILC групи 3 (ILC3) охоплюють різні підгрупи клітин, включаючи мишей, індуктори лімфоїдної тканини CCR6 + (LTi) та дорослі LTi-подібні клітини, а CCR6 - природний цитотоксичний рецептор (NCR) + або NCR - ILC3. У людини CCR6 + ILC3 поділяються відповідно до їх експресії NKp44. Вони продукують цитокіни IL-17 та/або IL-22, експресують фактор транскрипції, пов'язаний з ретиноїдами сировинний рецептор γt та арилвуглеводневий рецептор, і опосередковують імунітет слизової оболонки проти бактеріальних та грибкових інфекцій, зокрема на рівні кишечника, у відповідь на IL‐ 1β та IL-23. 55
Усі підмножини ILC залежать від сигналізації загального γ-ланцюгового рецептора і розвиваються із загального лімфоїдного попередника, знайденого в печінці плода та в кістковому мозку, що дасть початок ранньому попереднику ILC, здатному диференціюватись або в NK-клітинах, або через висхідні регуляція інгібітора фактора транскрипції ДНК-зв’язуючого білка 2 (Id2) у загальний хелпер-попередник ILC (CHILP) (рис. (рис. 1). 1). Прихильність до подальшого перебігу ILC досягається завдяки широкому діапазону факторів транскрипції, включаючи Т-клітинний фактор-1 (TCF-1), ядерний фактор IL-3 (NFIL-3), асоційований із виділенням тимоцитів HMG-бокс-білок (TOX), GATA ‐3 56, 57, 58, 59, 60, що спричиняє або промієлоцитарний лейкоз цинковий палець (PLZF), що експресує попередник ILC (ILCP), 61, або попередник LTi. ILCP генерує всі підгрупи ILC, крім LTi-подібного ILC3 (рис. (Рис. 1). 1). Цікаво, що ILCP, здатний породити всі підмножини ILC, крім IL ‐ 17 + ILC3, нещодавно були описані в периферичній крові у людей, підтримуючи модель диференціації тканин у відповідь на місцеві екологічні сигнали. 62
Нещодавні транскриптомічні дослідження показали, що підмножини ILC демонструють певний ступінь неоднорідності 63, 64, 65 та пластичності, що дозволяє переключатися між підмножинами залежно головним чином від місцевого середовища цитокінів. Наприклад, ILC1 може еволюціонувати до ILC3 у присутності IL-2, IL-23 та IL-1β, а дендритні клітини CD14 + (DC) можуть диференціювати ILC3 у ILC1. 66 Також показано, що ILC2 піднімається до ILC1-подібного продуценту IFN-γ у присутності IL-1, IL-12 та IL-18, 67, 68, 69, а ILC1 може повернутися до ILC2 у присутності IL-4 . 70 Крім того, повідомляється, що потенційний попередник ILC2, індукований IL-25, спричинює виникнення IL-17-продукуючих ILC3-подібних клітин. 71