Взаємодія хронобіології та ожиріння між циркадними ритмами та регулюванням енергії

Анотація

Вступ

Поточний стан знань

Генетичний зв’язок між годинником і метаболізмом.

Можливо, первинні дані, що свідчать про зв'язок між циркадними ритмами та енергетичним балансом, були отримані в результаті епідеміологічних досліджень, що описують підвищений ризик ожиріння, визначений ІМТ ˃30 кг/м 2, у працівників, що працюють на зміну порівняно з робочими днями [оглянуто в (1)] . Однак ці дослідження залишаються ускладненими різноманітними іншими нездоровими способами поведінки, характерними для працівників, що працюють на зміну, такими як неправильне харчування, відсутність фізичної активності та недостатній сон. Тому опис перших генетичних доказів, що пов'язують циркадні годинникові системи з енергетичною регуляцією та метаболізмом, забезпечило важливий крок вперед для поля, дозволивши безліч біохімічних, генетичних, молекулярних та фізіологічних досліджень, здатних вирішити основні механізми та шляхи. У початковому звіті мишей, що містять мутацію основного циркадного гена Clock (так званих мишей-мутантів Clock), годували дієтою з високим вмістом жиру (HF) і спостерігали розвиток ожиріння в молодому віці, а також різноманітні метаболічні та ендокринні відхилення, що відповідають метаболічному синдрому (2). Крім того, нормальні добові ритми годування, наявні у мишей, були значно притуплені у мишей-мутантів: за стандартного лабораторного 12-годинного світлового: 12-годинного темного (12:12 LD) циклу, нічні миші зазвичай споживають

ожиріння

75–80% від їх загальної добової калорії в темну фазу; на відміну від цього, миші-мутанти-годинники споживають

50% (2). Також було показано, що мутанти Clock демонструють знижений загальний рівень експресії та притуплений добовий ритм мРНК орексину, нейропептиду гіпоталамусу, який бере участь у регуляції енергії (2). У сукупності ці результати вказують на глибоку метаболічну дисфункцію та енергетичний дисбаланс у цих мишей, у яких є генетично дефектні циркадні годинники.

У людських популяціях дослідження геномних асоціацій виявили асоціації між варіантами гена Mntr1b, пов’язаного з циркадними годинниками, який кодує мелатоніновий рецептор 1B, концентрацію глюкози натще і ризик діабету 2 типу (12–14). Епіфізозний гормон мелатонін синтезується та виділяється при сильних щоденних коливаннях, які регулюються головним циркадним годинником у SCN та експозицією зовнішнього світла (15). Варіанти Mntr1b, пов’язані з підвищеним ризиком діабету 2 типу, негативно впливають на секреторну реакцію β-клітин інсуліну підшлункової залози на стимуляцію глюкози (16). Варіанти основного циркадного гена годинника Crytochrome 2 (Cry2) також нещодавно були пов'язані з концентрацією глюкози натще і ризиком діабету 2 типу (17, 18). Ці результати дають додаткові докази від популяцій людей про генетичну залежність між циркадною годинниковою системою та метаболічною функцією та ризиком метаболічних захворювань.