Заглушення білка-транспортера печінкової жирної кислоти 5 у природних умовах відміняє індукований дієтою безалкогольний

Холгер Додж

‡ Науково-дослідний інститут Медичного фонду Пало-Альто, Пало-Альто, Каліфорнія, 94301, Медичний факультет, § Кафедра ГІ/Гепатологія та ¶ Відділи педіатрії та генетики Стенфордського університету, Стенфорд, Каліфорнія 94305, і ∥ Відділ харчових наук та токсикології, Каліфорнійський університет, Берклі, Берклі, Каліфорнія 94720

Дірк Грімм

Сокол-аларик

Берніс Цанг

Тереза А. Буря

Хуей Сюй

Анжеліка М. Ортегон

Меліса Казанціс

Марк А. Кей

‡ Науково-дослідний інститут Медичного фонду Пало-Альто, Пало-Альто, Каліфорнія, 94301, Медичний факультет, § Кафедра ГІ/Гепатологія та ¶ Департаменти педіатрії та генетики, Стенфордський університет, Стенфорд, Каліфорнія 94305, і ∥ Департамент харчових наук та токсикології, Каліфорнійський університет, Берклі, Берклі, Каліфорнія 94720

Андреас Шталь

Пов’язані дані

Анотація

Безалкогольна жирова хвороба печінки - це серйозна проблема здоров’я, пов’язана з ожирінням та діабетом 2 типу. Щоб дослідити біологічний результат та терапевтичний потенціал пригнічення поглинання жирних кислот у печінці, ми застосували аденоасоційовану вірусно-опосередковану методику втручання РНК, щоб збити експресію транспортного білка 5 печінкової жирної кислоти in vivo до або після встановлення неалкогольної жирної захворювання печінки у мишей. Використовуючи цей підхід, ми демонструємо тут здатність досягти специфічного, нетоксичного та стійкого збиття транспортного білка 5 жирних кислот у печінці миші за одну ін’єкцію аденоасоційованого вірусу, що призводить до помітного зменшення споживання жирних кислот у печінці, зменшення споживання калорій та супутній захист від індукованої дієтою неалкогольної жирової хвороби печінки. Важливо те, що знищення білка транспорту жирних кислот 5 також змогло змінити вже встановлену безалкогольну жирову хворобу печінки, що призвело до суттєвого поліпшення гомеостазу глюкози у всьому тілі. Таким чином, для підтримки засвоєння калорій та надходження жирних кислот у печінку під час годування з високим вмістом жиру необхідна безперервна активність транспортного білка 5 печінкової жирної кислоти, що може створити новий шлях для лікування неалкогольної жирної хвороби печінки.

В даний час загальносвітова поширеність безалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) 2 зараз оцінюється у 30% загальної популяції і вражає більшість пацієнтів із ожирінням та діабетом 2 типу (1, 2). У людей із ожирінням хронічно підвищений вміст вільних жирних кислот у сироватці крові (FFA) і високий рівень інсуліну призводять як до збільшення поглинання FFA печінкою, так і до збільшення синтезу ліпідів, що призводить до накопичення печінкових тригліцеридів (TG), як правило, супроводжується десенсибілізацією печінкового інсуліну (1, 3) із залученням протеїнкінази C ε (3). Сучасні стратегії фармакологічного лікування НАЖХП зосереджені головним чином на збільшенні окислення печінкової жирної кислоти (4) та поліпшенні чутливості до позапечінкового інсуліну (5). Однак жоден із цих методів лікування не зменшує печінкове засвоєння харчових жирів, і нові терапевтичні засоби, які спеціально спрямовані на скасування НАЖХП в контексті ожиріння, були б дуже бажаними.

Виходячи з передумов, що асоційоване з ожирінням НАФЛД в основному зумовлене безперервним поглинанням білками жирних кислот печінкою і що НАЖХП є фактором, що сприяє десенсибілізації інсуліну у всьому організмі, ми стверджували, що блокування білків, відповідальних за засвоєння жирних кислот печінкою повинен запобігати або зворотний стеатоз печінки, покращуючи таким чином чутливість до інсуліну та гомеостаз глюкози. Два представники сімейства транспортних білків жирних кислот (FATP), FATP2 та FATP5, сильно експресуються в печінці (6) і, як вважають, беруть участь у ранніх етапах поглинання/активації довголанцюгових жирних кислот (7, 8). Нещодавно ми продемонстрували важливість FATP5 у метаболізмі ліпідів у печінці, показавши, що видалення FATP5 частково захищало мишей від розвитку ожиріння, спричиненого дієтою, та покращення чутливості до інсуліну (9, 10).