Захворюваність на рак підшлункової залози різко збільшується за рахунок дієти з високим вмістом жиру та калорій

Хуей-Хуа Чанг

1 Кафедра хірургії, Медичний факультет Девіда Геффена при UCLA, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Оуне Моро

Кадзукі Такакура

2 Відділ захворювань органів травлення, Медичний факультет, Медичний факультет Девіда Геффена при UCLA, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

3 Система охорони здоров'я у справах ветеранів, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Сінь-Юань Су

4 Дослідницька група підшлункової залози, Медичний факультет, Медичний центр Седарс-Сінай, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Аллен Мо

5 Центр молекулярної онкології, UCONN Health, Фармінгтон, Коннектикут, Сполучені Штати Америки

Масако Наканіші

5 Центр молекулярної онкології, UCONN Health, Фармінгтон, Коннектикут, Сполучені Штати Америки

Річард Т. Вальдрон

3 Система охорони здоров'я у справах ветеранів, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Семюель В. Френч

6 Департамент патології, Медичний центр Harbor-UCLA, Торранс, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

7 Південно-Каліфорнійський науково-дослідний центр з питань ALPD та цирозу, Департамент патології, Медичний факультет Кека, Університет Південної Каліфорнії, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Девід В. Доусон

8 Кафедра патології та лабораторної медицини, Медичний факультет Девіда Геффена, UCLA, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

О. Джо Хайнс

Банда Лі

9 Департамент біостатистики Школи громадського здоров'я при UCLA, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Вей Лянг В. Іди

Джеймс Сіннетт-Сміт

3 Система охорони здоров'я у справах ветеранів, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Стівен Дж. Пандол

3 Система охорони здоров'я у справах ветеранів, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Аурелія Лугея

3 Система охорони здоров'я у справах ветеранів, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Анна Сергіївна Гуковська

3 Система охорони здоров'я у справах ветеранів, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Майкл О. Дафф

10 Департамент генетики та наук про геном, UCONN Health, Фармінгтон, Коннектикут, Сполучені Штати Америки

Даніель В. Розенберг

5 Центр молекулярної онкології, UCONN Health, Фармінгтон, Коннектикут, Сполучені Штати Америки

Енріке Розенгурт

3 Система охорони здоров'я у справах ветеранів, Лос-Анджелес, Каліфорнія, Сполучені Штати Америки

Гвідо Ейбл

Пов’язані дані

Усі відповідні дані знаходяться в газеті та в допоміжних файлах.

Анотація

Вступ

Рак підшлункової залози, з якого переважна більшість становить аденокарциному протоки підшлункової залози (PDAC), є надзвичайно агресивною та летальною хворобою із загальним рівнем виживання 5 років лише близько 8% [1]. За оцінками, рівень захворюваності на цю хворобу в США збільшиться до 53 670 нових випадків у 2017 році, і в даний час це четверта провідна причина смертності від раку як у чоловіків, так і у жінок [1]. Незважаючи на прогрес у розумінні біології пухлини при розвитку раку підшлункової залози, молекулярно-цілеспрямована терапія не перетворилася на суттєво покращений прогноз цієї смертельної хвороби. Справді, прогнозується, що загальна кількість смертей через рак підшлункової залози різко зросте, щоб стати другою провідною причиною смертності від раку до 2030 року [2]. Отже, фокус досліджень поступово зміщувався у бік їх запобігання та перехоплення [3–5]. Надзвичайно потрібні нові цілі та засоби для хіміо- та/або дієтичної профілактики, які, найімовірніше, виникнуть внаслідок виявлення змінних факторів ризику та більш детального розуміння молекулярних механізмів, що стимулюють просування та прогресування PDAC.

Для того, щоб надати платформу для детальних механістичних досліджень, ми раніше описали надзвичайно актуальну модель підкріпленої дієтою новоутворення підшлункової залози. Зокрема, високожирну, висококалорійну дієту (HFCD) давали протягом 3 місяців P48 +/Cre; мишам LSL-KRAS G12D (KC), які несли специфічну для підшлункової залози онкогенну мутацію Крас [20]. Порівняно з тваринами, яких годували контрольною дієтою (CD), миші групи HFCD набрали значно більшу вагу та розвинули гіперінсулінемію, гіперглікемію та гіперлептинемію, які рекапітулювали, пов’язані з метаболічним синдромом людини. Важливо відзначити, що підшлункова залоза мишей KC, що харчуються HFCD, виявляла посилене запалення, посилений стромальний фіброз та більш розвинені ураження PanIN [20]. Крім того, миші на HFCD виявляли суттєво посилену запальну реакцію у вісцеральній жировій тканині (VAT), особливо у навколошлунковому жирі (PPF), порівняно з тваринами на CD [21]. Ці результати дозволяють припустити, що асоційоване з ожирінням запалення підшлункової залози та навколишнього ПДВ можуть прискорити ранню неоплазію підшлункової залози у мишей KC. Однак вплив HFCD на розвиток інвазивного раку підшлункової залози не вивчався. Крім того, динаміка туморогенезу, що стимулюється HFCD, не враховувалась у попередніх дослідженнях з короткочасним та одноразовим аналізом часу.