Залишайтеся худими, не дотримуючись дієт
Марк-Етьєн Уот
1 Центр досліджень раку університету Лаваля; Hôtel-Dieu de Québec; CHUQ; Квебек, Квебек, Канада
Стефан Річард
2 Молекулярна онкологічна група Террі Фокса та Центр досліджень старіння Блумфілд; Інститут медичних досліджень леді Девіс та відділення онкології та медицини; Університет Макгілла; Монреаль, КК, Канада
Анотація
Добре відомо, що альтернативне зрощування є тканин-специфічним. Хоча було показано, що кілька генів зазнають альтернативного сплайсингу в адипоцитах, мало відомо про механізм, який регулює альтернативне сплайсинг під час адипогенезу. Нещодавно ми повідомляли, що миші Sam68 -/- мають худий фенотип і захищені від ожиріння, спричиненого дієтою. Наш аналіз масиву екзонів у білій жировій тканині (WAT) мишей дикого типу та Sam68 -/- виявив, що дефіцит Sam68 призводить до аномального сплайсингу гена mTOR. Показано, що це зменшує загальний вміст і активність білка mTOR під час диференціації жирової тканини in vitro. У мишей Sam68 -/- така ситуація призводить до збільшення витрат енергії, зниження адипогенезу та утворення ВАТ.
Вступ
Доступність дефіцитних Sam68 мишей призвела до виявлення деяких фізіологічних ролей цього РНК-зв’язуючого білка типу KH. Миші Sam68 -/- не виявляють явного фенотипу, однак самці мишей безплідні через дефект сперматогенезу, тоді як самки знижують фертильність через дефекти належної експресії транскриптів рецепторів гонадотропіну в фолікулах до овуляції у дорослих яєчниках. 15 - 18 Більше того, миші Sam68 -/- захищені від вікового остеопорозу. 16 Дійсно, було показано, що миші Sam68 -/- у віці зберігають щільність кісткової тканини завдяки залежності від Sam68 стимулювання диференціації остеобластів і таким чином захищаються від вікової втрати кісткової тканини. 16 Ці результати свідчать про те, що Sam68 бере безпосередню участь у диференціації мезенхімальних стовбурових клітин. Втрата експресії Sam68 зміщує диференціацію мезенхімальних стовбурових клітин у бік остеогенного лінії, замість адипоцитарного. Це підтвердила наша недавня демонстрація того, що миші з дефіцитом Sam68 є худими та захищеними від ожиріння, спричиненого дієтою. 5
Sam68 та Adipogenesis
mTOR сплайсинг
Використовуючи широкомасштабний експресійний масив екзонів, ми виявили, що втрата Sam68 впливає на сплайсинг великої кількості генів у білій жировій тканині. Ми показали, що на сплайсинг гена mTOR значний вплив мають рівні Sam68. mTOR належить до сімейства білків, пов'язаних з фосфатидилінозитол-3-кіназою, і, як відомо, регулює ключові клітинні процеси, такі як розмір клітини, проліферація клітин, рухливість клітин та виживання клітин. 19 mTOR - це каталітична субодиниця, що міститься у двох різних комплексах (mTORC1 та mTORC2). 20 mTORC1 характеризується своєю асоціацією з білком Raptor та чутливістю до рапаміцину, тоді як mTORC2 характеризується наявністю білка Rictor та його стійкістю до рапаміцину. 19 Відомо, що інгібування mTORC1 запобігає адипогенній диференціації попередніх адипоцитів, 21, 22 та знижує регулювання відкладення жиру у гризунів. 23, 24 Більше того, пригнічення передачі сигналів mTORC1 у мишей призводить до худих фенотипів. 25 - 27