Запобігання індукованому оланзапіном збільшення ваги за допомогою бетагістину Дослідження на моделі щурів з хронічним

Дослідницька лабораторія антипсихотичних досліджень, Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія, Центр поступальних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія

Афіліаційний центр трансляційних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія, Науково-дослідний інститут шизофренії, Сідней, Нью-Йорк, Австралія

Партнерський центр трансляційних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварра, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Нью-Йорк, Австралія

Дослідницька лабораторія антипсихотичних досліджень, Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, штат Новий Південний Уельс, Австралія, Центр трансляційних нейронаук, Медичний факультет, та Інститут охорони здоров'я та медичних досліджень Іллаварри, Університет Воллонгонг, Воллонгонг, Новий Південний Уельс, Австралія, Шизофренія Дослідницький інститут, Сідней, штат Новий Південний Уельс, Австралія

Джиамей Лянь,
Сю-Фен Хуан,
Нагеш Пай,
Чао Ден

Цифри

Анотація

Цитування: Lian J, Huang X-F, Pai N, Deng C (2014) Запобігання індукованому оланзапіном збільшення ваги за допомогою бетагістину: Дослідження на моделі щурів із хронічним лікуванням оланзапіном. PLoS ONE 9 (8): e104160. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104160

Редактор: Мігель Лопес, Медичний факультет Університету Сантьяго де Компостела - CIMUS, Іспанія

Отримано: 9 травня 2014 р .; Прийнято: 11 липня 2014 р .; Опубліковано: 1 серпня 2014 року

Наявність даних: Автори підтверджують, що всі дані, що лежать в основі висновків, є повністю доступними без обмежень. Усі відповідні дані містяться в роботі.

Фінансування: Це дослідження було підтримано грантами проекту Австралійської національної ради з питань охорони здоров’я та медичних досліджень (NHMRC, www.nhmrc.gov.au) (APP1027493 до XH та CD; APP1008473 до CD) та Науково-дослідним інститутом шизофренії (SRI, www.schizophreniaresearch) .org.au), використовуючи фінансування інфраструктури від Нового Південного Уельсу. Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: JL заявляє, що не існує конкуруючих інтересів. XH та CD підтримуються Австралійською національною радою з питань охорони здоров’я та медичних досліджень та Науково-дослідним інститутом шизофренії. NP отримав гонорар та гранти від Янсена, Astra Zeneca, Bristol Myer, Pfizer, Organon, Lundbeck, Eli Lilly та Sanofi Aventis. Це не змінює дотримання авторами всіх політик PLoS ONE щодо обміну даними та матеріалами.

Вступ

Антипсихотичні препарати другого покоління перевершили засоби першого покоління як першу лінію лікування шизофренії. Серед них оланзапін є одним із найбільш широко призначаються антипсихотичних препаратів для лікування шизофренії та інших серйозних психічних розладів, таких як біполярний розлад, деменція, сильна депресія та синдром Туретта завдяки підвищеній переносимості [1] - [6]. На жаль, оланзапін, поряд із клозапіном, мають найвищий ризик істотного збільшення ваги, ожиріння та інших серйозних метаболічних розладів, включаючи цукровий діабет II типу, з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань та передчасної смерті [6] - [13].

Оланзапін має високу спорідненість до множинних нейромедіаторних рецепторів, включаючи дофамін D2, серотонін 5-НТ2А і 5-НТ2С, рецептори гістаміну Н1 та мускаринові рецептори М1 і М3 [8], [14]. Хоча рецептори D2 і 5-HT2A відіграють вирішальну роль у терапевтичних ефектах оланзапіну [15], [16], дані свідчать про те, що рецептори H1, 5-HT2C та M3 беруть участь у метаболічних побічних ефектах, викликаних антипсихотиками [8]. ], [9], [17] - [24]. Вагомі дані свідчать про те, що антагонізм рецепторів Н1 є ключовим фактором, що сприяє збільшенню ваги та ожиріння, спричиненого оланзапіном/клозапіном [9], [18], [19], [24] - [26]. Насправді, нещодавно було виявлено значну взаємозв'язок взаємодії між генетичними варіантами рецепторів H1 (rs346074-rs346070) та ІМТ/ожирінням у пацієнтів з не афективним психотичним розладом, які отримували аффінні антипсихотичні засоби з оланзапіном, клозапіном та кветиапіном з високим рівнем H1. 27].

Нещодавно ми виявили, що короткочасне (2 тижні) спільне лікування бетагістином (агоністом H1R/антагоністом H3R) та оланзапіном призвело до зменшення приросту ваги у щурів, що не отримували ліки, на -45% порівняно з тими, хто отримував лікування лише оланзапіном [ 46]. Цей висновок був підтверджений недавнім короткотерміновим (6-тижневим) клінічним випробуванням, в якому пацієнти з першим епізодом шизофренії з комбінованим лікуванням оланзапіном, бетагістином та ребоксетином (селективним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну) мали значно менший приріст ваги, ніж у тих, хто отримував оланзапін лише [47], тоді як комбіноване лікування бетагістином та ребоксетином дало вдвічі більший ефект пом’якшення ваги, ніж одне лікування ребоксетином [47], [48].

Ці результати на тваринах та клінічні результати короткотермінових випробувань підтвердили вплив бетагістину на послаблення індукованого оланзапіном збільшення маси тіла у пацієнтів, що не отримували наркотики [46]. Варто зазначити, що клінічні пацієнти, які страждають на шизофренію, біполярну хворобу та інші психічні розлади, часто стикаються з хронічним, навіть протягом життя, лікуванням антипсихотичними препаратами [5]. Оскільки бетагістин має дуже високий профіль безпеки з надзвичайно низькою (1–100 000) побічною реакцією на ліки [49], він має величезний потенціал для хронічного лікування індукованого антипсихотиками збільшення ваги та ожиріння при шизофренії та інших психічних розладах. Важливо зазначити, що антипсихотичні засоби спричиняють значний приріст маси тіла не лише у пацієнтів, які не вживали наркотиків, але й у хронічних пацієнтів, які, як правило, вже мали попередній антипсихотичний вплив [5], [13], [26]. Однак не було ясно, чи хронічне спільне лікування бетагістином та оланзапіном матиме подібні послаблюючі ефекти, тому це було розглянуто в цьому хронічному дослідженні на тваринах. Крім того, ефекти хронічного спільного лікування оланзапіном та/або бетагістином на рівні білків рецепторів H1, AMPKα, pAMPKα, NPY та POMC у гіпоталамусі, а також рівні UCP1, PGC-1α та PGC-1β у НДТ також були досліджені.