Зміни аденозин 5’-монофосфат-активованої протеїнкінази як механізм вісцерального ожиріння
Б.К. та M.C.-C. внесли однаковий внесок у цю роботу.
Blerina Kola, Mirjam Christ-Crain, Francesca Lolli, Giorgio Arnaldi, Gilberta Giacchetti, Marco Boscaro, Ashley B. Grossman, Márta Korbonits, Changes in Adenosine 5′-Mofophosphate-Activin Protein Kinase as a Mechanism of Visceral ожиріння при Cushing's Synd Журнал клінічної ендокринології та метаболізму, том 93, випуск 12, 1 грудня 2008 року, сторінки 4969–4973, https://doi.org/10.1210/jc.2008-1297
Завдання: Особливості метаболічного синдрому, такі як центральне ожиріння з резистентністю до інсуліну та дисліпідемія, є типовими ознаками синдрому Кушинга та загальними побічними ефектами тривалого лікування глюкокортикоїдами. АМФ-активована протеїнкіназа (АМФК), ключовий регуляторний фермент ліпідного та вуглеводного обміну, а також апетиту, бере участь у розвитку шкідливих метаболічних ефектів надлишку глюкокортикоїдів, однак даних у людей немає. У поточному дослідженні ми демонструємо вплив високих рівнів глюкокортикоїдів на активність AMPK у зразках жирової тканини людини у пацієнтів із синдромом Кушинга.
Методи: Активність AMPK та експресію мРНК генів, що беруть участь у метаболізмі ліпідів, оцінювали у вісцеральній жировій тканині, видаленій під час операцій на черевній порожнині, у 11 пацієнтів із синдромом Кушинга, дев’яти пацієнтів з інциденталомами надниркових залоз, що відповідають статі, віку та вазі, а також у вісцеральній жировій тканині з четверо пацієнтів з не ендокринною операцією на животі.
Результати: Пацієнти з синдромом Кушинга демонстрували на 70% нижчу активність AMPK у вісцеральній жировій тканині порівняно з інциденталомами та контрольними пацієнтами (P = 0,007 та P
Ендогенний синдром Кушинга викликаний або АКТГ-секретуючою аденомою гіпофіза, тобто хворобою Кушинга, або кортизол-секретуючими пухлинами надниркових залоз, або, рідше, ектопічними АКТГ-секретуючими пухлинами. В той час як ендогенний синдром Кушинга є відносно рідкісним захворюванням, за оцінками захворюваність становить від 5 до 6 випадків на 10 6 населення на рік (1), зараз більше півмільйона людей у Великобританії та близько 2,5 мільйонів людей у Сполучених Штатах до тривалого лікування глюкокортикоїдами (2–4), що призводить до екзогенного синдрому Кушинга. Такі ускладнення, як центральне ожиріння, порушення толерантності до глюкози, дисліпідемія, жирова печінка, гіпертонія, гастрит, остеопороз та зміни настрою сприяють збільшенню серцево-судинного ризику та зниженню якості життя, а також тривалості життя у цих пацієнтів (5). Центральне ожиріння, типова особливість синдрому Кушинга (6), характеризується накопиченням внутрішньочеревного жиру в животі і відіграє особливо важливу роль у розвитку метаболічних ускладнень.
АМФ-активована протеїнкіназа (AMPK) є датчиком стану клітинної енергії (7). AMPK активується зменшенням енергетичного стану клітини, і після активації AMPK вимикає анаболічні шляхи, такі як синтез жирних кислот, а також синтез білка і включає катаболічні шляхи, включаючи гліколіз та окислення жирних кислот.
Багато змін, що спостерігаються в надлишку глюкокортикоїдів, відповідають метаболічним стадіям, регульованим AMPK. На тваринній моделі синдрому Кушинга ми нещодавно показали, що лікування кортикостероном змінює активність АМФК тканин-специфічно (8): зокрема, це спричиняє інгібування жирової тканини АМРК, що може пояснити накопичення ліпідів у вісцеральній жировій тканині і разом із аномальною активністю печінки AMPK сприяє розвитку жирової печінки, дисліпідемії та резистентності до інсуліну. Ми також спостерігали збільшення активності гіпоталамічного AMPK у щурів у відповідь на лікування глюкокортикоїдами (8), що призводить до посилення голоду, відомого симптому надлишку глюкокортикоїдів, хоча не зовсім зрозуміло, чи це прямий ефект глюкокортикоїдів, чи це обумовлена резистентністю до інсуліну (9). Дані, що підтверджують роль AMPK у метаболічному синдромі, були отримані в основному під час досліджень на гризунах, тоді як дані від людей обмежені дослідженнями на скелетних м’язах пацієнтів із ожирінням або діабетом (10–12). Зараз ми досліджували активність AMPK у вісцеральній жировій тканині пацієнтів із синдромом Кушинга.
Пацієнти та методи
Периренальна вісцеральна жирова тканина була взята під час операцій на надниркових залозах у 11 пацієнтів із синдромом Кушинга (у восьми пацієнтів з аденомами, що секретують кортизол, у двох пацієнтів з карциномами, що секретують кортизол надниркових залоз, і у одного з аденомою гіпофіза, що секретує АКТГ (оперована при двобічній адреналектомії, оскільки гіперкортицизм не контролювався іншими терапевтичними підходами) та дев'ять пацієнтів з віковим, статевим та ваговим контролем з аденомами надниркових залоз, які не були пов’язані із симптомами надлишкового вивільнення гормону та були діагностовані як випадкові дані: інциденталоми надниркових залоз. діагноз синдрому Кушинга та негіперсекретуючих аденом надниркових залоз був поставлений на підставі клінічної картини, лабораторних досліджень та візуалізації відповідно до опублікованих рекомендацій (5) і підтверджений гістологічно у всіх пацієнтів. Клінічні дані синдрому Кушинга та хворих на надниркові інциденталоми наведені в таблиці 1. Додатковий контроль також була проаналізована група вісцеральної жирової тканини у чотирьох пацієнтів з не ендокринними периренальними операціями. У цих пацієнтів не було відомих ендокринних розладів, але офіційне тестування осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники не проводилось.
Клінічна характеристика пацієнтів
| Вік (рік) | 50 ± 11 | 53 ± 8 | NS | ||
| Секс (М/Ж) | 2/9 | 5/4 | NS | ||
| ІМТ (кг/м 2) | 32 ± 7 | 30 ± 3 | NS | ||
| WHR | 1,01 ± 0,1 | 0,95 ± 0,1 | NS | ||
| Розмір маси наднирників (см) | 4,9 ± 1,8 | 4,02 ± 0,8 | |||
| 0900 год кортизолу (мкг/дл) [нмоль/літр] | 26,8 ± 7,8 [742 ± 216] | 13,8 ± 4,5 [381 ± 124] | a | 27,6 ± 11,5 [6,1 ± 2,5] | 0,002 |
| Вік (рік) | 50 ± 11 | 53 ± 8 | NS | ||
| Секс (М/Ж) | 2/9 | 5/4 | NS | ||
| ІМТ (кг/м 2) | 32 ± 7 | 30 ± 3 | NS | ||
| WHR | 1,01 ± 0,1 | 0,95 ± 0,1 | NS | ||
| Розмір маси наднирників (см) | 4,9 ± 1,8 | 4,02 ± 0,8 | |||
| 0900 год кортизолу (мкг/дл) [нмоль/літр] | 26,8 ± 7,8 [742 ± 216] | 13,8 ± 4,5 [381 ± 124] | a | 27,6 ± 11,5 [6,1 ± 2,5] | 0,002 |