Антагоніст естрогену EM-652 та дегідроепіандростерон запобігають дієті та інгібіції оваріектомії
Центр вивчення лікарні Лаваль, університет Лаваль, Квебек, Канада
Центр вивчення лікарні Лаваль, Університет Лаваль, Квебек, Канада
Центр вивчення ендокринологічних молитов та онкологічних університетів університету Лаваль, Департамент анатомії та фізіології, Факультет медичних наук, Університет Лаваля, Квебек, Канада
Центр вивчення лікарні Лаваль, університет Лаваль, Квебек, Канада
Центр вивчення лікарні Лаваль, університет Лаваль, Квебек, Канада
Департамент анатомії та фізіології, Факультет медицини, Університет Лаваль, Квебек, КК, Канада G1K 7P4. Електронна пошта: [email protected] Пошук інших робіт цього автора
Центр вивчення лікарні Лаваль, університет Лаваль, Квебек, Канада
Центр вивчення лікарні Лаваль, Університет Лаваль, Квебек, Канада
Центр вивчення ендокринологічних молитов та онкологічних університетів університету Лаваль, Департамент анатомії та фізіології, Факультет медичних наук, Університет Лаваля, Квебек, Канада
Центр вивчення лікарні Лаваль, університет Лаваль, Квебек, Канада
Центр вивчення лікарні Лаваль, університет Лаваль, Квебек, Канада
Департамент анатомії та фізіології, Факультет медицини, Університет Лаваль, Квебек, КК, Канада G1K 7P4. Електронна пошта: [email protected] Шукайте більше статей цього автора
Анотація
Об’єктивна: EM ‐ 652 - це чистий антиестроген у ракових клітинах молочної залози та матки людини, який також зменшує втрату кісткової тканини та рівень ліпідів у плазмі щурів. Це дослідження мало на меті оцінити здатність EM-652, окремо або з дегідроепіандростероном (DHEA), запобігати ожирінню та пов'язаним з ним метаболічним відхиленням, спричиненим дієтою, яка сприяє ожирінню, та оваріектомією.
Методи та процедури дослідження: Самки щурів годували дієтою з високим вмістом сахарози з високим вмістом жиру (HSHF), залишали недоторканою або овариектомизированной (OVX) і обробляли EM-652, DHEA або обома протягом 20 днів. Оцінювали змінні енергетичного балансу та детермінанти ліпідного обміну та чутливості до інсуліну.
Результати: Дієта HSHF (проти чау) та OVX збільшують споживання та збільшення енергії, а також енергетичну ефективність. І EM ‐ 652, і DHEA запобігали надходженню енергії, спричиненої дієтою та OVX, головним чином, зменшуючи відкладення жиру, без добавки. Помірне підвищення рівня тригліцеридів печінки інтактних щурів, спричинене EM-652, було попереджено завдяки його комбінації з DHEA. EM ‐ 652, але не DHEA, знижує рівень холестеринемії. Дієта HSHF та OVX знижували чутливість до інсуліну, ефект, який послаблювався EM-652 і скасовувався DHEA та EM-652 + DHEA. Лікування EM-652, DHEA або їх комбінація скасувало підвищення дієтичної активності жирової ліпопротеїнової ліпази, викликане дієтою та OVX, що супроводжувало збільшення жиру.
Обговорення: EM-652 є ефективним засобом для запобігання ожирінню, спричиненому дієтою та OVX, та пов'язаних із цим серцево-судинних факторів ризику, таких як резистентність до інсуліну. Додавання DHEA запобігає накопиченню печінкових ліпідів і додатково покращує чутливість до інсуліну. Таким чином, корисні метаболічні ефекти такої комбінованої терапії стероїдами можуть з часом виявитися клінічно значущими.
Вступ
OVX призводить до помітного збільшення запасів енергії в організмі щурів ((15), (16)) за рахунок видалення естрогену ((15), (16), (17)), що призводить до підвищення енергетичної ефективності ((18) ). Тому у людей поступова втрата естрогену може сприяти збільшенню ваги, особливо, як вісцерального жиру, про який повідомлялося у жінок під час і після менопаузи ((19), (20)). Наслідки втрати естрогену на енергетичному балансі можуть стати особливо актуальними в заможних суспільствах, що характеризуються споживанням дієт з високим рівнем енергії. На моделях на тваринах ожиріння, спричинене OVX ((5), (17)) або високоенергетичними дієтами ((21), (22), (23)), призводить до порушень обміну глюкози та ліпідів, що нагадує типові синдрому інсулінорезистентності людини або синдрому X, що включає інсулінорезистентність метаболізму глюкози, гіперінсулінемію, дисліпідемію, гіпертонію, протизапальну ситуацію та дисфункцію ендотелію ((24), (25), (26)).
Методи та процедури дослідження
Тварини та лікування
Вага тіла, споживання їжі та приріст енергії, жиру та білка
Збір крові та тканин
Під час жертвоприношення кров, зібрану при серцевій пункції, центрифугували при 1500g, 4 ° C протягом 15 хв. Плазму зберігали при -70 ° C для подальших біохімічних вимірювань. Зразок печінки негайно заморожували і зберігали при -70 ° C до подальшого визначення вмісту ліпідів. Ретроперитонеальну і пахову білу жирову тканину (WAT) вирізали і тканини зважили. Приблизно п’ятдесят міліграм гомогенізували за допомогою подрібнювачів для скляних тканин (Kontes, Vineland, NJ) в 1 мл розчину, що містить 0,25 М сахарози, 1 мМ ЕДТА, 10 мМ трис-HCL і 12 мМ дезоксихолату, рН 7,4. Гомогенати центрифугували при 12 000g, 4 ° C протягом 20 хв. Фракцію між верхнім жировим шаром і нижнім осадом видаляли після нарізання трубки, розбавляли 4 обсягами розчину для гомогенізації без дезоксихолату і зберігали при -70 ° C до подальшого вимірювання вмісту білка та активності ліпопротеїнової ліпази (LPL).
Вимірювання плазми
Концентрацію глюкози в плазмі крові вимірювали за допомогою аналізатора глюкози Бекмана (Beckman Instruments, Пало-Альто, Каліфорнія). Кількісно визначали рівень холестерину в плазмі за допомогою набору реагентів фірми Roche Diagnostics (Монреаль, Квебек, Канада). Тригліцериди плазми крові аналізували ферментативним методом із застосуванням набору реагентів від фірми Roche Diagnostics, що дозволяло коректувати вільний гліцерин. Інсулін у плазмі крові визначали за допомогою радіоімунологічного аналізу, використовуючи набір реагентів від Linco Research (Сент-Чарльз, Міссурі) з інсуліном щурів як стандарт. Індекс резистентності до інсуліну натще, що складається з продукту глюкози та інсуліну натще, був оцінений відповідно до моделі оцінки гомеостазної резистентності до інсуліну (HOMA-IR), описаної Matthews et al. ((38)).
Вимірювання тканин
Статистичний аналіз
Дані представлені як середні значення ± SEM і були статистично проаналізовані факторіальним ANOVA. По-перше, щоб оцінити ефекти лікувальних заходів, спрямованих на ожиріння як такі, відповідні та інтерактивні ефекти дієти (дієта чау та HSHF) та стану яєчників (інтактні та OVX) на кінцеві точки були проаналізовані за допомогою факторного аналізу 2 × 2 ANOVA. По-друге, ефекти індивідуальних медикаментозних методів лікування тварин, які харчуються дієтою для стимулювання ожиріння, аналізувались у інтактних та OVX тварин окремо за допомогою одного фактора ANOVA. Потім проводили парне порівняння між медикаментозними методами лікування, коли був досягнутий значний загальний ефект препарату в межах певного статусу яєчників. Коефіцієнти кореляції Пірсона були розраховані для встановлення статистичних асоціацій між деякими змінними. У всіх аналізах a стор значення ≤ 0,05 вважали статистично значущим.
Результати
Кумулятивний (A) і кінцевий приріст маси тіла (B) інтактних щурів та OVX, яких годували дієтою, що сприяє ожирінню, і протягом 20 днів лікували плацебо, EM ‐ 652, DHEA або обома препаратами. Кожна точка та стовпчик представляють середнє значення ± SEM восьми тварин. Статистичний аналіз проводили лише щодо остаточного приросту ваги. Стовпці, що не мають спільного верхнього індексу, відрізняються один від одного в цілій або когорті OVX на стор