Антимікробно-чутливі білки при ожирінні та діабеті 2 типу

Гіпотеза ефективності буферизації

Хосе Марія Морено-Наваррете, доктор філософії та
Хосе Мануель Фернандес-Реал, доктор медичних наук, доктор філософії ⇓

Відділ діабету, ендокринології та харчування, Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IdIBGi), CIBEROBN (CB06/03/010) та Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Жирона, Іспанія

Author Автор-кореспондент: Хосе М. Фернандес-Реал, jmfernandezreal.girona.icsgencat.cat .

Добре відомо, що ожиріння асоціюється із сукупністю метаболічних захворювань, таких як дисліпідемія, гіпертонія, резистентність до інсуліну, діабет 2 типу та атеросклероз (1). Зміни вродженої імунної системи все частіше визнаються такими, що невід'ємно пов'язані з метаболічними шляхами у людини (2). Центральне місце для метаболічних захворювань займає резистентність до інсуліну, пов’язана із низьким ступенем запального стану (3). Механізми, за допомогою яких прозапальні цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини (TNF) -α, інтерлейкін (IL) -6 та IL-1α, взаємодіють із клітинними каскадами передачі сигналу інсуліну, були краще зрозумілі за останні кілька років (4–6 ). In vivo було продемонстровано пряму кореляцію між підвищеним циркуліном прозапальних цитокінів та резистентністю до інсуліну (3,7). Походження цієї підвищеної запальної активності при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу практично невідоме. Гомеостаз імунної системи викликає постійні зовнішні образи, такі як насичені дієти, багаті жирними кислотами (8), молекулярні структури, пов’язані з патогенами, такі як ліпополісахарид (LPS) (9), розвинені кінцеві продукти глікування (AGE) (10), тягар інфекції (11) та окислювальний стрес (12). Ці постійні образи можуть призвести до хронічного низького рівня запалення, пов’язаного з резистентністю до інсуліну.

Тут ми розглядаємо потенційне значення дисфункції нейтрофілів у хворих на цукровий діабет 2 типу та наслідки зміненого антимікробно-чутливого білкового профілю у метаболічних порушеннях, пов’язаних із ожирінням.

ДИСФУНКЦІЯ НЕЙТРОФІЛІВ при метаболічній хворобі

Враховуючи, що 60–70% лейкоцитів крові є гранулоцитами, а понад 90% гранулоцитів - нейтрофілами, поліморфно-ядерні клітини (ПМН) є найбільшою часткою лейкоцитів. PMN мають різноманітні функції, включаючи хемотаксис, адгезію до ендотелію та сторонніх агентів, фагоцитоз та мікробіцидну активність. PMN здатні проникати та мігрувати в інфіковані тканини та знищувати мікроорганізми, що вторглися, після інтерналізації, виробляючи безліч токсичних агентів, таких як активні форми кисню (АФК), протеази (еластаза) та білки, що перешкоджають розвитку бактерій.

Елгазар-Кармон та ін. (23) повідомили, що годування з високим вмістом жиру призводить до значного залучення нейтрофілів до внутрішньочеревної тканини адипоцитів, що досягає максимуму через 3–7 днів і згодом стихає. З цієї причини автори припустили, що цей набір нейтрофілів може стати ключовою подією у ініціюванні запального каскаду у відповідь на жирне харчування. Ці нейтрофіли можуть спричиняти хемотаксичні фактори, дозволяючи інфільтрацію макрофагів та хронічний запальний стан у жировій тканині. Поняття, що «хронічному запальному інфільтрату» передує тимчасовий «гострий запальний інфільтрат», де домінують нейтрофіли, є усталеною парадигмою системних запальних процесів.

СПЕЦИФІЧНІ МАРКЕРИ ДІАБЕТУ ТИПУ 2 - АСОЦІЙОВАНА НЕЙТРОФІЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ

Кілька антимікробних білків, що виробляються нейтрофілами, таких як лактоферин, бактерицидний/підвищуючий проникність білок та α-дефензини, знижуються у зв'язку з резистентністю до інсуліну та діабетом 2 типу. Концентрація цих білків у циркуляції паралельно низькій антимікробній здатності нейтрофілів у хворих на цукровий діабет 2 типу. Крім того, один з цих білків (лактоферин) виявляв прямий вплив на метаболізм, покращуючи дію інсуліну, збільшуючи активність білка АМФ-кінази, що сприймає паливо, і посилюючи втрату ваги (24,25). Тут ми узагальнюємо взаємозв’язок між специфічними маркерами дисфункції нейтрофілів та метаболічними захворюваннями.

Лактоферин

Лактоферин - це плейотропний глікопротеїн вродженої імунної системи, який бере участь у буферизації LPS. Лактоферин - це мономерний 80-кДа глікопротеїн, з єдиним поліпептидним ланцюгом із ∼690 залишків амінокислот та двома молекулами сіалової кислоти, який продукується нейтрофілами та кількома типами епітеліальних клітин. Нейтрофіли - єдине джерело, яке сприяє значній кількості циркулюючого лактоферину в крові (26). Лактоферрин згортається в гомологічні N- та СООН-кінцеві частки, кожен з яких містить два домени, які утримують збережений сайт зв’язування заліза. Цей білок позитивно заряджається в NH2-кінцевій області (перші 60 амінокислот) N-частки при фізіологічному pH, оскільки він багатий аргініном (26). Лактоферин здатний зв'язувати та буферизувати інші молекулярні структури, пов'язані з патогенами, крім LPS, вірусних ДНК та РНК, послідовностей CpG та розчинних компонентів позаклітинного матриксу. Ця здатність пов'язана з протизапальною активністю лактоферрину, як було продемонстровано в ряді досліджень (26), в яких лактоферрин знижував регуляцію вироблення запального цитокіну в клітинних лініях, що діють через ядерний фактор (NF) -κB (27), і зменшував секрецію TNF-α. та IL-6 у мишей.

У людей концентрація лактоферину, яка циркулює натще, була обернено пов'язана з ІМТ, співвідношенням попереку та стегна, тригліцеридами та натще, а також безпосередньо пов'язаною з чутливістю до холестерину ЛПВЩ та інсуліну (17,28). Секреція лактоферину значно зменшилася в цільній крові під провоспалительним стимулом (кокубація IL-6) і значно зросла після сенсибілізації до інсуліну (розиглітазон) (17). Крім того, концентрація циркулюючого лактоферину була пов’язана з функцією судин у осіб із ожирінням із зміненою толерантністю до глюкози.

З іншого боку, два несинонімічні поліморфізми гена LTF, які викликають дві зміни амінокислот у NH2-кінцевій області, були пов’язані з дисліпідемією відповідно до статусу толерантності до глюкози (28). Циркулюючі концентрації лактоферину як на початковому рівні, так і стимульовані жиром, також були обернено пов'язані з постпрандіальною ліпемією, параметрами окисного стресу та індукованим жиром запаленням у осіб із сильним ожирінням після гострого прийому жиру (24). При ожирінні, спричиненому дієтою з ожирінням у мишей C57BL/6 J, лікування лактоферином призводило до втрати ваги, зменшення вмісту жиру в організмі та розміру адипоцитів (25).

In vitro введення лактоферину покращувало дію інсуліну (збільшуючи індуковане інсуліном фосфорилювання AKT 473Ser) у клітинних лініях мишей 3T3-L1 та клітинних лініях HepG2 людини, навіть у тих умовах, коли реакція на інсулін була знижена (в умовах провоспалення та введення дексаметазону). ). Крім того, лактоферин призводив до притупленого адипогенезу в контексті посиленого фосфорилювання 172ThrAMPK та активності ретинобластоми в клітинах 3T3-L1 (29).