Безкоштовні повнотекстові молекули - це ліганди Hydantoin-1,3,5-triazine 5-HT6R, які мають надію знайти нове

Переважаючі сульфон- та індол-містять структури лігандів 5-НТ6 (5-НТ6R) рецепторів серотоніну, виявлені раніше: єдина несульфонільна та неіндольна структура в клінічних випробуваннях (1) [4]; найактивніші агенти 5-HT6R, які представляють хімічні сімейства, нещодавно виявлені в первинних скринінгах, тобто 1 H-пірроло [3,2-c] хінолони (2) [11], N 1-азинілсульфоніл-1 H-індолі (3 ) [12], спіро [піролідин-3,3′-оксиндоли] (4) [13] та трициклічні пірано [2,3,4-cd] індоли (5) [14]; найдосконаліші сполуки в клінічних випробуваннях щодо хвороби Альцгеймера (БА), тобто ідалопірдин (6), інтепірдин (7) та SUVN-502 (8) [15].

повнотекстові

Виявлені загальні структури двох серій 1,3,5-триазину гідантоїну 5-HT6R, групи А та групи В, з відповідними “хітами” DJ-18 та 3 - ((4-аміно-6- (4-метилпіперазин) -1-іл) -1,3,5-триазин-2-іл) метил) -5-метил-5- (нафтален-2-іл) імідазолідин-2,4-діон (KMP-10).

Режим стикування до 5-HT6R ідалопірдину (A), SUVN-502 (B) та KMP-10 (C).

Вплив верапамілу (VL) та лігандів 5-HT6R на базальну активність P-глікопротеїну (Pgp) (базальна). Статистична значущість (** p TM 6 програмне забезпечення з використанням одностороннього ANOVA та багаторазового порівняння Бонферроні пост-хоктесту. Сполуки досліджували у трьох примірниках.

In silico прогнозування ділянок метаболізму за допомогою MetaSite 6.01 для KMP-10 та DJ-18. Блакитне коло, позначене на структурах функціональної групи, вказує на найбільшу ймовірність біотрансформації. Вицвітання червоного кольору свідчить про зменшення ймовірності метаболізму.

Спектри UPLC реакційних сумішей після 120 хв інкубації DJ-18 (a) та KMP-10 (b) з мікросомами печінки людини (HLM).

Вплив еталонного інгібітора (кетоконазолу), KMP-10 та DJ-18 на активність CYP3A4 (a). Вплив референтного інгібітора хінідину, KMP-10 та DJ-18 на активність CYP2D6 (b). З'єднання досліджували у трьох примірниках.

Кількість ревертантів штаму Salmonella typhimurium TA100, що зазнали дії еталонного мутагену ноніл-4-гідроксихінолін-N-оксиду (NQNO, 0,5 мкМ) та 5-HT6R лігандів у двох концентраціях 1 та 10 мкМ. Пунктирною лінією позначено подвоєну базову лінію контролю середнього рівня (MCB). З'єднання досліджували у трьох примірниках.

Вплив референтного цитостатичного препарату доксорубіцину (DX, 1 мкМ), DJ-18 (a) та KMP-10 (b) на життєздатність клітинної лінії HepG2. DMSO 1% у середовищі для росту клітин (носій) використовували як контроль. Статистична значущість (*** p p TM 6, програмне забезпечення з використанням одностороннього ANOVA та багаторазового порівняльного тесту Бонферроні post-hoc. Сполуки досліджували в чотирьох повторах.