CASK - огляд тем ScienceDirect
Завантажити у форматі PDF
Про цю сторінку
Міжнародний огляд клітинної та молекулярної біології
3.1.2 CASK і Caskin
Сім'я Каскінів, що складається з двох членів, Каскіна-1 та -2 (ckn у дрозофіли), опосередковує передачу сигналу LAR-RPTP під час наведення рухового аксона за допомогою взаємодії, опосередкованої N-кінцевим доменом SAM, яка конкурує з зв'язуванням ліпрін-α (Венг та ін., 2011). Крім того, Caskin-1 зв'язується з білком-адаптером SH2/SH3 Dock/Nck та білками EphB1 через окремі домени для координації сигнальних шляхів, що беруть участь у зростанні аксонів та наведенні (Pesti et al., 2012). Однак його пресинаптична роль у нейронах ссавців, зокрема функція взаємодій CASK – Caskin, ще не досліджена.
Мозочок: розлади та лікування
Ginevra Zanni, Enrico Bertini, in Handbook of Clinical Neurology, 2018
Мікроцефалія з гіпоплазією понтину та мозочка (MICPCH) або синдромом CASK (MIM # 300749)
Вперше синдром CASK був описаний у 4-річної дівчинки, яка носила парацентричну інверсію de novo, судячи з усього, 46X, inv (X) (p11.4p22.3), порушуючи ген кальцій/кальмодулінозалежної серинової протеїнкінази (CASK), розташований за адресою Xp11.4, який кодує багатодоменний білок риштування, який належить до мембранно-асоційованого сімейства білка гуанілаткінази, виявленого в нейрональних синапсах, що беруть участь у торгівлі, націлюванні та передачі сигналів іонних каналів (Stevenson et al., 2000; Hsueh, 2009). У пацієнта спостерігалася помітна вроджена та постнатальна мікроцефалія, серйозна затримка розвитку, судоми та сенсоневральна втрата слуху. У неї були незначні аномалії обличчя: низький лоб, гіпертелоризм, широкий носовий місток, гладка кістка, великі вуха та мікрогнатія. Вона також мала епізодичну гіперпное та блідість зорового диска з анізокорією. МРТ головного мозку показала гіпоплазію мозочка, яка переважає у вермі, невеликий мост із сплощеним базисом, м'яко збільшеним четвертим шлуночком та зменшеною кількістю та складністю звивин корка.
Шляхом скринінгу серії пацієнтів з мікроцефалією, затримкою розвитку та гіпоплазією понтину та мозочка було виявлено дві гетерозиготні делеції, виявлені за допомогою масиву CGH, та одну помилкову мутацію в екзоні 21, що призвела до передчасного зупинки кодону у трьох дівчат із клінічним та нейрорадіологічним фенотипом дуже схожий на першого описаного пацієнта. Також була виявлена гемізиготна мутація, яка частково впливає на сплайсинг екзону 9 у сильно постраждалого хлопчика, який помер на 2 тижні (Najm et al., 2008). Гіпоплазія середнього заднього мозку була більш серйозною, мозолисте тіло було тонким і немієлінізованим, а кора показала область пахігірії. Невропатологічне дослідження мозочка показало погано сформовані та нерозгалужені листки, практично відсутній внутрішній зернистий шар та аномально товстий зовнішній зернистий шар. Молекулярний шар був гіперклітинним і дезорганізованим.
Три нові мутації missense та одна мутація CASK на місці сплайсингу були знайдені у чотирьох сім'ях з інтелектуальною недостатністю, пов'язаною з Х-легким та середнім ступенем, та вродженим ністагмом. Уражені особини, переважно чоловіки, мали нормальну окружність голови або відносну макроцефалію. Візуалізація мозку проводилася лише у двох із чотирьох сімей; у пропозиції однієї родини МРТ показала пахігірію та гіпоплазію мозочка, тоді як в іншій сім’ї, в якій половина постраждалих осіб мала нормальний когнітивний розвиток, МРТ була нормальною. Очні знахідки включали косоокість, катаракту, короткозорість або зниження гостроти зору. Нестабільна хода та напади були у деяких, але не у всіх постраждалих людей.
У двох додаткових сім'ях із, мабуть, несиндромною X-пов'язаною розумовою відсталістю були виявлені нові мутаційні помилки в екзонах 8 і 27 гена CASK (Hackett et al., 2010). Таким чином, фенотипи, пов’язані з мутаціями CASK, варіюються від легкої затримки розвитку, з вродженим ністагмом або без нього, до важких когнітивних порушень, пов’язаних з гіпоплазією мозочка та понтину та аномаліями розвитку кори.
Муг та співавт. (2011) виявили 20 пацієнтів жіночої статі з варіаціями кількості субмікроскопічних копій, включаючи дев'ять делецій та дві дублікації, що охоплюють CASK та різні інактивуючі мутації гена, та розглянули фенотиповий спектр, пов'язаний із мутацією втрати функції CASK.
Burglen та співавт. (2012) виявили мутації, що інактивують CASK, у двох хлопчиків (один з них - мозаїка) та восьми дівчат з понтоцеребелярною гіпоплазією, психомоторною відсталістю, важкою інтелектуальною недостатністю, прогресуючою мікроцефалією, дистонією, легким дисморфізмом та сколіозом. Часто асоціювались інші ознаки: затримка росту, офтальмологічні аномалії (глаукома, мегалокорнея та атрофія зорового нерва), глухота та епілепсія. У 3 додаткових пацієнток жінки були виявлені субмікроскопічні делеції Xp11.4, включаючи ген CASK.
Муг та співавт. (2015) виявив мутації CASK у 8 пацієнтів чоловічої статі, включаючи одну нісенітницю, одну делецію 5-bp, одну мутацію стартового кодону та п’ять часткових делецій та дублювань генів; сім були de novo, включаючи три соматичні мозаїцизми. Запропонована фенотипова класифікація синдрому CASK: (1) MICPCH з важкою епілептичною енцефалопатією, спричиненою гемізиготними мутаціями втрати функції; (2) MICPCH, пов'язаний з інактивуючими змінами в мозаїчному стані або частково проникаючою мутацією; та (3) синдромна/несиндромна легка до важка інтелектуальна вада з ністагмом або без нього, спричинена помилковими помилками CASC та сплайсинг-мутаціями, які залишають білок CASK цілим, але, ймовірно, змінюють його функцію або зменшують кількість нормального білка.
Пресинаптичне регулювання ліпринами
К. Міллер, Д. Ван Вактор, в Енциклопедії неврології, 2009
Ліпрін-α та КАСК
CASK (CAKI або CAMGUK у мух) - це мембранно-асоційований білок, асоційований з гуанілаткіназою (MAGUK), який має каталітично неактивний N-кінцевий домен CaM-кінази, який взаємодіє з Veli і Mint-1, домен SH3, який пов'язує N-тип Канали Ca 2+ та центральний домен PDZ, який взаємодіє з іншими мембранними білками, такими як глікофорини, нейрексини та синдекан. Спостереження за взаємодією між CASK та синдеканом є особливо цікавим у світлі нещодавньої демонстрації того, що інший ліпрін-α-взаємодіючий білок, LAR, також зв'язується із синдеканом. Крім того, LAR і CASK зв'язують ліпрін-α в одній і тій же області (див Фігура 1 ). Ми піднімаємо ймовірність того, що взаємодія між цими трьома білками може мати значення для їх функції, але визначення того, як ці білки взаємодіють, потребуватиме подальшого дослідження.
Порушення caki призводить до збільшення спонтанного вивільнення нейромедіатора та порушення реакції гігантського волоконного шляху на безперервну стимуляцію. Ці дефекти, мабуть, включають втрату пресинаптичного контролю екзоцитозу, що схоже на дефект, який спостерігається у мутантів ліпрін-α. Дефект нейромедіації, який спостерігається у мутантів caki, є однією з багатьох можливостей пояснити, як порушення ліпріну-α призводить до дефектів нейромедіації.
Клітинна глікобіологія та розвиток; Здоров’я та хвороби в глікомедицині
4.17.3.5 Формування синапсів
Синдекан-2 специфічно локалізований в синапсах у зрілому мозку та в дендритних хребтах нейронів, що культивуються довго. 231 Цей PG може взаємодіяти з білками домену PDZ, включаючи постсинаптичний білок CASK/LIN-2 через його COOH-кінцевий тетрапептидний мотив EFYA, а синдекан-2 і CASK спільно локалізуються в синапсах. 232 Надмірна експресія синдекана-2 у короткочасно культивованих нейронах гіпокампа прискорює дозрівання дендритних колючок, але не впливає на кількість синапсів або шипів. 231 Навпаки, версикан, здається, бере участь у пресинаптичному дозріванні. В зоні тектуму зародка курчат версикан селективно експресується підмножинами інтернейронів, приурочених до пластинок ретинореципієнта, в яких аксони сітківки арборизуються і утворюють синапси. 233 In vitro версикан сприяє збільшенню пресинаптичних варикозних розширень в аксонах сітківки. Виснаження версикана in ovo за рахунок втручання РНК призводить до альтанок сітківки з меншими, ніж звичайні варикозними розширеннями, що вказує на те, що ця CSPG забезпечує специфічну для ламіна клітинку пресинаптичне дозрівання.