Цукровий діабет в епоху протеоміки Молекулярний; Клітинна протеоміка
Цукровий діабет - це хвороба, яка, як відомо, існує тисячі років і страждає ∼6% населення. Через свою поширеність, хронізацію та схильність до пошкодження кінцевих органів, діабет та його ускладнення щорічно спричиняють близько 100 мільярдів доларів витрат на охорону здоров’я у Сполучених Штатах.
Більшість хворих на цукровий діабет страждають на цукровий діабет 2 типу (T2DM). 1 У цих пацієнтів може бути підвищений, нормальний або дещо знижений рівень інсуліну. Вони мають різний ступінь резистентності до інсуліну у поєднанні з нездатністю бета-клітини компенсувати цю резистентність і не схильні до кетозу в базальних умовах. Вік початку цієї хвороби, як правило, після 40 років, але часто це також відбувається у віці 20 або 30 років, або навіть у більш молодому віці. Більшість, але не всі, люди з цією формою діабету страждають ожирінням. У багатьох також спостерігається гіпертонія, гіперліпідемія, хвороби серця та периферичні судинні захворювання, що демонструє так званий дисметаболічний синдром. Крім того, із старінням населення та наслідком малорухливого способу життя, захворюваність на Т2ДМ буде продовжувати зростати.
Насторожує, що T2DM також вражає молодих людей частіше, ніж будь-коли раніше, і цей прогрес у молодіжному сегменті населення не залежить від конкретного типу діабету, який називається діабетом зрілого віку у молодих людей або MODY. Таким чином, MODY відрізняється від T2DM і представляє, натомість, цікаву групу моногенних форм діабету, у яких чітко окреслені конкретні генетичні зміни (1).
Іншою основною формою цукрового діабету є цукровий діабет 1 типу (T1DM). У цих пацієнтів часто дуже низький або не виявляється рівень інсуліну, вони виживають залежно від екзогенного інсуліну та схильні до кетозу. Початок захворювання зазвичай трапляється до 20 років, але може виникнути в будь-якому віці. Цей огляд буде зосереджений на молекулярних змінах T2DM, а також на кількох висновках у клітинних лініях та на тваринних моделях діабету, що базуються на технології, що керується протеомікою.
ТИП 2 ЦУКРОВИЙ ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ
T2DM характеризується аномальним гомеостазом глюкози, що призводить до гіперглікемії, і, схоже, його патогенез включає складні взаємодії між генетичними та екологічними факторами. Багато хто вважає, що первинний дефект T2DM представлений резистентністю до інсуліну, яка вже є на дуже ранній стадії переддіабетичного стану. Хоча спочатку бета-клітина здатна компенсувати цю стійкість, явний діабет виникає, коли бета-клітини виснажуються. Слід зазначити, однак, що альтернативна гіпотеза передбачає, що первинний дефект T2DM обумовлений слабкою дисрегуляцією механізмів секреції інсуліну, що призводить до явного діабету після вторинного накладання інсулінорезистентності (2). Деякі випадки гестаційного діабету дійсно можуть представляти таку послідовність подій.
Незалежно від того, чи початковий первинний дефект обумовлений інсулінорезистентністю дисфункції бета-клітин, загальновідомо, що T2DM - це складне та гетерогенне полігенне захворювання, точні генетичні причини якого продовжують залишатися незрозумілими. Ця складність підкреслюється усвідомленням того, що окрім стійкості периферичних тканин до дії інсуліну та відмови бета-клітини подолати цю стійкість, T2DM характеризується змінною нездатністю печінки належним чином пригнічувати вивільнення глюкози в печінці та жировою тканиною. похідні гормони та цитокіни, які антагонізують дію інсуліну (рис. 1).
Патофізіологія T2DM. T2DM - це мультигенний розлад з чотирма основними областями дисфункції. Відмінною рисою захворювання, яке було визнано давно, є периферична стійкість до дії інсуліну. Ця резистентність виникає в умовах змінних рівнів дисфункції бета-клітин, що призводить до неадекватної здатності вивільняти інсулін у відповідь на ступінь резистентності у поєднанні з невідповідним виділенням глюкози в печінці в умовах гіперглікемії. Основним фактором, що сприяє цій стійкості, є вісцеральне ожиріння та вироблення адипоцитокінів, які антагонізують дію інсуліну.
Теоретично інсулінорезистентність може виникати за допомогою різноманітних механізмів (рис. 2). Таким чином, це може бути наслідком дефектів гена рецептора інсуліну, який кодує трансмембранний рецептор тирозинкінази, або як наслідок пострецепторних дефектів (3, 4). Мутації рецепторів інсуліну трапляються рідко, а гомозиготні делеції рецепторів інсуліну надзвичайно рідкісні, що призводить до затримки внутрішньоматкового росту, гіпоглікемії, нездатності до процвітання, своєрідного фенотипу, який називали лепреконізмом, та смерті в дитинстві (5). Активація рецепторів інсуліну може також блокуватися антитілами до інсулінових рецепторів, які можуть виникати при певних аутоімунних розладах, таких як системний червоний вовчак (6, 7). Крім того, деякі гормони протидіють дії інсуліну, що може спричинити діабет у сприйнятливих людей. Таким чином, у пацієнтів із надмірною продукцією кортизолу (хвороба або синдром Кушинга) або пацієнтів, які приймають глюкокортикоїди, може розвинутися резистентність до інсуліну та гіперглікемія. Подібне явище може спостерігатися у пацієнтів з акромегалією, підвищений рівень гормону росту антагонізує дію інсуліну.
Механізми інсулінорезистентності. Існує безліч механізмів, що сприяють резистентності до інсуліну, деякі з яких наведені на цьому малюнку. Сюди входять зміни, пов’язані з T2DM, такі як багато типів пострецепторних дефектів в каскадах інсулінових сигналів, ожиріння та надмірне вироблення цитокінів, отриманих з жирових клітин (адипоцитокіни). Крім того, зміни, які зазвичай не пов’язані з T2DM, включають дефекти на рівні інсулінових рецепторів, антитіла до інсулінових рецепторів, які відрізняються від антиінсулінових антитіл, та антагоністичні гормони інсуліну, такі як кортизол.
T2DM І ЗМІНЕНА ІНСУЛІНОВА СІГНАЛІЗАЦІЯ
Схематичне зображення сигналізації інсуліну. Зв’язування інсуліну (I) з позаклітинними альфа-субодиницями рецептора інсуліну (ІЧ) призводить до активації активності тирозинкінази рецептора та до автофосфорилювання специфічних залишків тирозину на бета-субодиницях. Після цього відбувається фосфорилювання сигнальних білків IRS та інших субстратів, таких як Shc. Каскад Shc-Grb2-SOS-Ras-Raf-mitogen-активованої протеїнкінази (MAPK) -кінази (MEK1/2) -MAPK був добре охарактеризований у багатьох сигнальних шляхах. IRS вербує та активує PI 3-кіназу (PI3K), яка активує фосфоїнозитидзалежну кіназу-1 (PDK1), PDK-2 та AKT. AKT, а також атипові ізоформи PKC (PKC) індукують транслокацію GLUT4 до клітинної мембрани, що призводить до збільшення поглинання глюкози. АКТ може також посилити синтез білка, активуючи мішень рапаміцину (TOR) і p70 rsk, а синтез глікогену активуючи глікогенсинтазу кіназу-3 (GSK3).
Дефекти функцій IRS-1 та/або PI 3-кінази можуть сприяти T2DM. Наприклад, було виявлено кілька мовчазних поліморфізмів та природних замін амінокислот у IRS-1 (15). Хоча дві зміни IRS-1, варіант G922R та мутація T608R були безпосередньо пов'язані з дефектною дією інсуліну (16, 17), незрозуміло, що експресія цих змінених білків IRS-1 є клінічно значущою. Таким чином, деякі дослідження повідомляють, що варіант G922R частіше зустрічається у хворих на Т2DM (18), інші повідомляють, що це не так (19), а треті припускають, що цей варіант може бути більш поширеним у пацієнтів з T2DM та важким інсуліном опір (20). Потенційна роль інших білків IRS у T2DM та поліморфізмах PI 3-кінази менш чітко визначена. Тим не менше, нокаутовані миші IRS-1 демонструють резистентність до інсуліну та непереносимість глюкози (21), тоді як у мишей-нокаутів IRS-2 розвивається явний діабет через помітне зменшення стимульованого інсуліном транспорту глюкози разом із зменшенням маси бета-клітин (22). Більше того, гомологія між продуктом гена атаксії-телеангіектазії (АТ) та PI 3-кіназою, а також відносно висока поширеність T2DM в AT, свідчать про те, що збурення у функції PI 3-кінази можуть мати важливу роль у деяких пацієнтів з T2DM (23 ).