Дефіцит тестостерону, спричинений кастрацією, збільшує ожиріння у самців щурів у тканиноспецифічних
Анотація
Передумови
Дефіцит тестостерону у чоловіків клінічно пов'язаний з розвитком метаболічного синдрому, який проявляється ожирінням, стеатозом печінки та діабетом 2 типу. Ми досліджували наслідки дефіциту тестостерону, спричиненого кастрацією, на ожиріння організму та експресію генів, пов’язаних з метаболізмом ліпідів та поглинанням глюкози та сигналізацією андрогенів у самців щурів, які харчувались нормальним раціоном (НД) або дієтою з високим вмістом жиру (ХФД).
Методи
Зміни в метаболізмі ліпідів та глюкози та передачі сигналів андрогенів досліджували на фізіологічних та молекулярних рівнях у м’язах, печінці та жировій тканині некастрованих та кастрованих щурів під час годування ND або HFD.
Результати
Індукований кастрацією дефіцит тестостерону схиляє тварин до НД до раннього розвитку жирової печінки шляхом активації синтезу жирних кислот (ФА), тоді як HFD активує печінкове поглинання ФА CD36 експресія, що призводить до розвитку стеатозу печінки. У щурів, яких годували ND, кастрація викликала накопичення м’язового жиру шляхом активації CD36 вираз. У підшкірному жирі щурів, яких годували ND, кастрація збільшувала ожиріння та експресію генів, пов’язаних із синтезом FA, але зменшувала експресію гена-транспортера глюкози. У черевному жирі щурів, яких годували ND, кастрація збільшувала ожиріння, регулюючи гени, пов’язані з синтезом FA, а HFD сприяла ожирінню, викликаючи поглинання FA, транспортер глюкози та експресію генів, пов’язаних із синтезом FA. У щурів, яких годували ND, кастрація знижувала ріст тіла та вагу м’язів і знижувала регуляцію експресії генів андрогенних сигналів у м’язі longissimus dorsi.
Висновки
Дефіцит тестостерону збільшує ожиріння тканинним специфічним та залежним від дієти способом. Дефіцит тестостерону зменшує вагу тіла та м’язів і знижує рівень андрогенної сигналізації.
Вступ
Тестостерон відіграє важливу роль у метаболізмі ліпідів та глюкози [1]. Келлі та ін. [2] припустив, що тестостерон зменшує відкладення жиру в організмі, регулюючи експресію генів, пов’язаних з метаболізмом ліпідів та глюкози. Низький рівень тестостерону або дефіцит тестостерону дерегулює метаболізм ліпідів та глюкози, що призводить до збільшення ожиріння в печінці та периферичних тканинах [2,3,4,5]. Дефіцит тестостерону пов’язаний із підвищеним ожирінням вісцеральної системи [6]. Низький рівень тестостерону передбачає розвиток метаболічного синдрому, який проявляється як ожиріння, неалкогольна жирова хвороба печінки та діабет типу 2 у чоловіків [1, 7] та лабораторних тварин [2, 5]. Ефекти дефіциту тестостерону на ожиріння та метаболізм ліпідів/глюкози суперечливі. Наприклад, дефіцит андрогенів у поєднанні з дієтою з високим вмістом жиру (HFD) посилював ожиріння та резистентність до інсуліну у мишей-самців [5]. На відміну від цього, рівень глюкози та інсуліну в сироватці крові у самців щурів не впливав на дефіцит тестостерону та СНС [8]. Отже, наслідки дефіциту тестостерону на метаболізм ліпідів та глюкози вимагають подальших досліджень.
Відкладення жиру в організмі модулюється метаболічними ліпідними шляхами, які опосередковують поглинання, синтез і деградацію жирних кислот (FA) [9,10,11]. Транспортер FA36 CD36 опосередковує поглинання FA і відіграє важливу роль у стеатозі печінки [12]. Доступна обмежена інформація про роль CD36 у відкладанні жиру у щурів із дефіцитом тестостерону. Келлі та ін. [2] повідомлялося про різницю у впливі тестостерону на функцію підшкірної (sc) проти вісцеральної жирової тканини: миші з фемінізованими яєчками (з нефункціональним андрогенним рецептором [AR] та низьким рівнем тестостерону) демонстрували зниження КЛЮЧ4 експресія в sc, але не в вісцеральній жировій тканині. Подальші дослідження впливу дефіциту тестостерону на експресію генів, пов’язаних з метаболізмом ліпідів та глюкози в периферичних тканинах (включаючи печінку та скелетні м’язи) та жирові депо (sc та черевна [жирна] тканина) необхідні для розуміння механізмів яке ожиріння регулюється.
Дефіцит тестостерону зменшує ріст та м’язову масу у орхідектомії та AR-нокаутованих мишей [5] та зменшує м’язову масу у чоловіків [13]. Ці результати свідчать про важливість тестостерону для росту тіла та м’язів. Сигналізація про тестостерон опосередковується сигнальним шляхом AR [14, 15], і, отже, необхідне дослідження впливу дефіциту тестостерону на сигналізацію AR.
Харчування HFD гризунами змінює їх обмін ліпідів та глюкози [16, 17] і часто використовується для вивчення такого метаболічного синдрому, як вісцеральне ожиріння, гіперліпідемія та резистентність до інсуліну [18]. Таким чином, слід пояснити ефект поєднання дефіциту тестостерону та СНЧ. Ми висунули гіпотезу, що дефіцит тестостерону диференційовано дерегулює експресію генів, пов’язаних з метаболізмом ліпідів та поглинанням глюкози, специфічно для тканин, схильно до метаболічного синдрому. Ми також висунули гіпотезу, що HFD посилює зміни обміну ліпідів та глюкози, спричинені дефіцитом тестостерону. Щоб перевірити ці гіпотези, ми дослідили вплив кастрації на ріст, ожиріння, масу скелетних м’язів, параметри крові та рівні експресії генів, пов’язаних з метаболізмом ліпідів та поглинанням глюкози в печінці, м’язах та депозитах жиру та підшкірного та жирового клітин у чоловіків. щурів, яких годували нормальним харчуванням (НД) або ВЧС протягом 9 тижнів.
Матеріали і методи
Тварини, кастрація та дієти
Усі експериментальні процедури із залученням тварин були затверджені Інституційним комітетом з використання та догляду за тваринами Національного університету Чоннам (CNU) (номер дозволу CNU IACUC-YB-R-2010-13). Усі процедури управління тваринами дотримувались стандартних робочих протоколів CNU. Самців щурів Спраг-Доулі купували у компанії Orient Bio (Кьонгі-До, Республіка Корея) і підтримували в контрольованій температурі (22 ± 1 ° C) та вологості (45–65%) кімнаті протягом 12/12 год. світлий/темний цикл з вільним доступом до їжі та води.
Щурів кастрували у віці 6 тижнів, тоді їх середня маса тіла становила 213 г. Всі хірургічні інструменти попередньо стерилізували прийнятними методами, включаючи парову стерилізацію. Самців щурів знеболювали шляхом внутрішньом’язової ін’єкції Zoletil ™ 50 (5 мг/кг маси тіла, Вірбак, Франція) і поміщали на грілку. Мошонку щурів голили та очищали за допомогою 70% етанолу. Через шкіру мошонки був зроблений невеликий розріз по середній лінії (1 см), яєчка були розташовані, обережно видавлені та видалені. Потім сім’явивідні протоки, жир і кровоносні судини були відновлені у вихідному положенні в мошонковому мішку, а сім’явивідної протоки та кровоносні судини перев’язані шовковими швами (Ейлі, Сеул, Корея). М'язовий шар і шкіру закривали швами, після чого щурів повертали в клітини і контролювали їх відновлення. На контрольних щурах, що здійснювали фіктивну хірургію, проводили ідентичну процедуру, як на кастрованих щурах, за винятком видалення яєчок.
Після акліматизації протягом 1 тижня після кастрації з годуванням ND щурів поділяли на наступні чотири групи (по 8 на групу): контрольовані щури, що годувались ND або HFD, і кастровані щури, які годували ND або HFD. Звичайна дієта AIN93-G (D10012G) та HFD (D12451) були придбані у Research Diets, Inc. (Нью-Брансвік, Нью-Джерсі, США); їх композиції показані в допоміжних таблицях S1-S3. Коротше кажучи, у HFD проти ND, 45% проти 16% енергії було отримано з жиру, 35% проти 64% від вуглеводів та 20% проти 20% від білка відповідно. Споживання їжі щурами реєстрували щодня в той самий час доби, а масу їх тіла вимірювали щотижня.