Дезінгібування орбітофронтальної кори упереджує цільову поведінку при ожирінні bioRxiv
Анотація
Бічна орбітофронтальна кора (lOFC) отримує сенсорну інформацію про їжу та інтегрує ці сигнали з очікуваними результатами для керівництва майбутніми діями, і, отже, може відігравати ключову роль у розподіленій мережі нейронних ланцюгів, що регулюють харчову поведінку. Тут ми розкриваємо нову роль lOFC у когнітивному контролі поведінки при ожирінні. Цільова поведінка упереджена при ожирінні, так що у ожирілих тварин на дії більше не впливає сприйнята цінність результату. Ожиріння асоціюється зі зменшенням інгібуючого драйву lOFC, а хіміогенетичне зменшення GABAergic нейромедіації в lOFC індукує ожиріння, як порушення цілеспрямованої поведінки. І навпаки, фармакологічне або оптогенетичне відновлення гальмівної нейромедіації в lOFC ожирілих мишей відновлює гнучку, цілеспрямовану поведінку. Наші результати вказують на те, що ожиріння перешкоджає здатності людини робити цінну інформацію про винагороду, що, в свою чергу, може впливати на те, як люди приймають рішення в обезогенному середовищі.
Вступ
Ожиріння, спричинене дієтами, є основною проблемою здоров'я багатьох людей у всьому світі. Ожиріння визначається як таке, що має індекс маси тіла більше 30 кг/м 2, і воно пов’язане з множинними супутніми захворюваннями, включаючи діабет 2 типу, інсульт, рак та депресію 1. Численні сили рухають пандемію ожиріння, включаючи складні екологічні та соціальні зміни 2. Більше того, перехід від споживання традиційних харчових продуктів до високопродуктивних, недорогих, енергетично щільних, смачних страв посилює переїдання 3. Ці розфасовані продукти часто споживають, незважаючи на вже виконані енергетичні вимоги 4, оскільки вони спокушають наші вроджені симпатії до цукрів, солей та жирів 5 .
Кількісні моделі використовувались для розрахунку ефективності зусиль із запобігання ожирінню, включаючи вплив індивідуальної поведінки, втручання в галузі охорони здоров’я та державну політику. Людина зобов’язана “робити особистий вибір здорової їжі та активності” 6, проте складність сучасного харчового середовища та вибір, який вона пропонує, упереджено приймає рішення, щоб впливати на вибір їжі. Попередня література передбачає, що легкодоступні смачні та енергетично щільні продукти узурпують здатність людини приймати рішення та контролювати споживання калорій, що призводить до надмірного споживання та ожиріння 7. Як доступ до обезогенної їжі змінює нейронні ланцюги до поведінки упередженого ставлення до їжі, що перевищує насичення, залишається незрозумілим.
Під час цілеспрямованої поведінки рішення та стратегії поведінки є гнучкими, оскільки вони відстежують взаємозв'язок між діями та результатами. Особи будуть коригувати свою поведінку після зміни значення результату, раніше пов'язаного з дією. Харчову винагороду можна знецінити насиченням або поєднавши їжу з репліками, що передбачають хворобу, як при умовному униканні смаку. Розвиток поведінки годування, нечутливої до зміни значень винагороди, спричинено ожирінням, таким чином, що люди з ожирінням 8 та ожирілими гризунами 9 демонструють дефіцит знецінення винагороди.
Здатність приписувати цінність вибору їжі та керувати поведінкою залежить від орбітофронтальної кори (OFC). Кілька рядків доказів свідчать про те, що для цілеспрямованої поведінки необхідний інтактний OFC, оскільки порушення OFC ураженнями або інактивацією погіршує знецінення винагородження ситістю 10, хворобою 11 та деградацією непередбачених ситуацій 12. Крім того, OFC анатомічно та функціонально розташований для впливу на споживання їжі, оскільки він взаємно пов’язаний із сенсорними 13, моторними 10,14,15 та лімбічними 16,17 областями мозку і, як вважається, інтегрує інформацію з цих регіонів для керівництва процесом прийняття рішень . Сучасна гіпотеза полягає в тому, що ціннісні уявлення про їжу та механізми прийняття рішень для контролю над споживанням їжі порушуються при ожирінні 18, однак невідомо, чи ожиріння впливає на функцію OFC та як це відбувається. Тут ми перевірили гіпотезу, згідно з якою обезогенна дієта погіршує цільову поведінку, порушуючи функцію OFC.
Результати
Ожиріння погіршує знецінення винагороди
Ми адаптували три парадигми знецінення винагороди, які зазвичай використовуються для вивчення змін у цілеспрямованій поведінці 19 для вирішення наших дослідницьких питань у людей з ожирінням. Тривалий вплив дієти з високим вмістом жиру призвів до розвитку ожиріння, спричиненого дієтою, що відзначається збільшенням маси тіла, гіперглікемією, а також зниженням кліренсу глюкози, що відображає порушення сигналізації про інсулін (Малюнок 1a-b).
а) При знеціненні винагороди за допомогою завдання селективного насичення миші з тривалим впливом дієти з високим вмістом жиру (ожиріння n = 31) набирали більшої ваги, ніж миші з тривалим впливом 10% жиру (худий n = 35) дієта. Непарний Т-тест: t (64) = 10,88, п-ти важіль натискання (Розширені дані Рисунок 1а). Після того, як миші продемонстрували стабільний рівень реакції, ми знецінили результат винагороди (сахарозу), попередньо нагодувавши їх до насичення, використовуючи той самий розчин сахарози перед не посиленим інструментальним тестом (Розширені дані Рисунок 1b, Рисунок 1c).
Худі миші демонстрували знецінення винагороди (Малюнок 1d-g), індексується зменшеною реакцією при попередньому годуванні сахарозою в знеціненому стані щодо непередбачених (оцінених) умов. Цей ефект спостерігався, коли ми нормалізували важелі важелів кожної тварини та коли обчислювали індекс переоцінки (Малюнок 1f). Індекс переоцінки (важіль тисне оцінений стан - важіль тисне знецінений стан)/(важіль тисне оцінений стан + важіль тисне знецінений стан) вказує на ступінь цілеспрямованості під час переоцінки результату, такий що позитивний індекс оцінки виявляє силу девальвації. На відміну від цього, миші з ожирінням не проникли до наслідків зміни вартості сахарози, оскільки вони демонстрували порівнянні рівні реакції як при оцінці, так і при знеціненні. (Рисунок 1d-f). Це було очевидним, коли ми проаналізували загальний та нормалізований важелі важелів та індекс переоцінки.
Важливо, що це відбулося не через різницю в загальному натисканні важеля (Малюнок 1g). Ми також підтвердили це повторним аналізом наших даних про девальвацію у худих і ожирілих мишей, які відповідали загальному важелю важелів (30 або менше загальних, оцінено + знецінено). Навіть за цих суворіших критеріїв включення худі миші демонструють знецінення винагороди, тоді як ожирілі миші - ні (Розширені дані, рисунок 1c-f). Потім в окремій когорті мишей ми дослідили, скільки зусиль миші або ожиріння миші витратять на отримання сахарози. Худі та ожирілі миші демонстрували порівнянні рівні реакції на сахарозу за графіком прогресивного співвідношення підкріплення, припускаючи, що вони перебувають у подібному мотиваційному стані (Малюнок 1h-k). Нарешті, коли відповіді під час сесії девальвації були посилені, худі миші продовжували знецінювати сахарозу, тоді як ожирілі миші не (Розширені дані, рисунок 1g-h). У сукупності ці дані вказують на те, що, хоча худі миші знижують свою дію на сахарозу, коли насичені, миші з ожирінням не.