Докази та механізми виснаження жиру при раку
Анотація
1. Вступ
Жирова тканина (АТ) є активним секреторним органом, який регулює енергетичний баланс, гомеостаз, апетит, запалення, чутливість до інсуліну, ангіогенез та жировий обмін [1]. Метаболізм жирової тканини та жирова маса всього тіла регулюються за двома основними шляхами: ліполіз (розпад жиру) та ліпогенез (синтез жиру) [2]. Порушення функції жирової тканини, зміна маси жиру та супутні зміни у виробництві адипокінів, запальних цитокінів та ліпідних метаболітів є загальними явищами при порушеннях обміну речовин, таких як резистентність до інсуліну, діабет 2 типу, серцево-судинні захворювання та рак, пов’язаний з ожирінням, такий як колоректальний та молочний рак [3,4].
Зв'язок між ожирінням та збільшенням захворюваності на рак добре встановлена [5,6], але зв'язок між масою жиру та прогресуванням раку набагато менш чітка. Дослідження показують, що більшість онкологічних хворих відчуває певний ступінь пов'язаного з раком виснаження м'язів та/або жиру під час траєкторії захворювання [7]. Однак мало що відомо про важливість втрати жиру при раку, оскільки більшість досліджень, пов'язаних з раком, витрачається, як правило, на м'язи. Виявлено потенційні зв’язки між втратою жиру та поганими результатами, які свідчать про те, що втрата жиру є поганим прогностичним фактором при запущеному раку незалежно від маси тіла пацієнта [8,9]. У цій статті розглядаються сучасні знання про виснаження жирової тканини при раку, зосереджуючись як на оцінці жирової тканини, так і на морфологічному визначенні жирової тканини у популяціях раку. Також обговорюються можливі механізми втрати жиру. Біологічні зміни в метаболізмі жирової тканини передують фізичному прояву втрати жирової тканини. Таким чином, розуміння механізмів та потенційних маркерів втрати жиру при раку є важливим для раннього виявлення, що полегшує запобігання подальшим втратам для збереження жиру та покращує виживання хворих на рак.
2. Атрофія жирової тканини при раку
Повідомляється, що втрата жиру пов'язана з меншим часом виживання [8,9]. Аналіз морфології жирової тканини та складу тіла виявив виснаження жиру в організмі людини та тварин на моделях ракової кахексії. У більшості досліджень на людях, обговорених у цьому огляді, кахексія визначається як ≥5% втрати ваги (ЗВ) протягом 3 місяців або ≥10% протягом попередніх 6 місяців. Втрата ваги не обов'язково відображає тяжкість кахексії та втрати жиру, але це перше вимірювання результату, яке зазвичай використовується в дослідженнях раку. З'являються підтверджені дані для класифікації кахексії на основі нещодавнього консенсусу [10].
Аденокарцинома миші (MAC16) спричиняє зменшення розміру адипоцитів зі збільшенням мітохондріальної щільності та підвищений фіброз жирової тканини у мишей-кахектиків порівняно з тваринами, котрі годували пару та контрольними [11]. Карцинома Walker 256, добре встановлена модель ракової кахексії, впливає на жирову тканину в залежності від часу та депо [12,13,14]. Через сім днів після ін'єкції пухлини Walker 256 значних змін у розмірі адипоцитів не спостерігалося. Однак через 14 днів розмір адипоцитів заочеревинної та епідидимальної жирової тканини зменшився. З іншого боку, брижова жирова тканина не втрачалась, і розмір брижових адипоцитів збільшувався через 14 днів [13,14]. На підтвердження цих експериментальних досліджень повідомляється про зменшення обсягу жирових клітин у хворих на рак шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що втрачають вагу [15,16,17]. Кахектичні пацієнти виявляли менші адипоцити порівняно із контролерами, стійкими до ваги [15,16,17,18], та нераковими пацієнтами [16], але загальна кількість клітин жирових клітин у організмі не змінювалася [16,17]. У сукупності ці дослідження свідчать про зміну розміру адипоцитів та зменшення здатності до зберігання ліпідів при наявності пухлини.
3. Оцінка жирових тканин за траєкторією раку
Склад тіла оцінюють у онкологічних хворих за допомогою різних методів, включаючи аналіз біоелектричного імпедансу (BIA), подвійну енергію рентгенівської абсорбціометрії (DEXA), магнітно-резонансну томографію (МРТ) та комп’ютерну томографію (КТ) [21]. Аналіз складу тіла за допомогою BIA продемонстрував зниження рівня жиру в організмі (% або кг) у кахектичних пацієнтів порівняно з контролем раку, стійким до ваги [15,16,17,22], здоровим контролем [23] або не злоякісним контролем [16,22 ]. Коли DEXA застосовували до недоїдаючих паліативних хворих на рак, ніяких відмінностей в абсолютній масі жиру (кг) під час спостереження (4–62 місяці) [9] не спостерігалось. Однак відносна зміна (відсоток зміни від початкових значень) виявила одночасну втрату жиру з незначним збільшенням м’язової маси під час прогресування раку [9]. Оскільки DEXA кількісно визначає регіональну масу тіла, це дослідження підняло ймовірність того, що пацієнти, можливо, не набирали скелетні м’язи як такі, а скоріше масу м’язів у внутрішніх органах, таких як печінка та селезінка, про що повідомлялося, коли пацієнти наближались до смерті в наступному дослідженні 24].
Середня швидкість зміни вісцеральної жирової тканини (ПДВ) та підшкірної жирової тканини (САТ) у хворих на рак, що втрачають жир, оцінюється шляхом послідовного сканування комп’ютерної томографії (КТ). Дані представлені як середнє значення ± SD, n = 5 (втрата жиру) та n = 2 (стабільність жиру), р за 3 місяці до смерті [36]. Ці результати дадуть початок подальшим дослідженням, спрямованим на визначення відповідного часу для початку дієтичного втручання для збереження як м’язової, так і жирової тканини.
Таблиця 1
Статті, що повідомляють про втрату жиру та нежирної тканини у вперше діагностованих хворих на рак.
| Fouladiun та ін., [9] | Пацієнти з недостатнім харчуванням (n = 132; 66 ± 3 роки), що страждають на рак із недостатнім харчуванням (T4N1M1) | ГІ (n = 123) Груди (n = 1) Меланоми (n = 2) Інші (n = 6), після чого протягом 6–42 місяців | DEXA | Втрата жиру у всьому тілі була пов’язана з коротшим виживанням Втрата жиру в організмі більш інтенсивна і виражена в порівнянні з нежирною тканиною |
| Агусстон та ін., [15] | Хворі на рак із стабільною вагою (n = 11), кахектичні ракові, які втрачають вагу, з (n = 8) та без (n = 7) гіпотрофії | Рак шлунково-кишкового тракту без лікування до операції | BIA | Немає різниці в худій масі тіла між групами Підвищений ліполіз у кахектичних хворих на рак |
| Далман та ін., [17] | Кахектичні пацієнти (n = 13) Вагостійкий рак (n = 14) | Рак шлунково-кишкового тракту без лікування до операції | BIA | Знижена маса жиру в організмі, але схожа на масу тіла між кахектичними та контрольними пацієнтами |
| Ryden та ін., [16] | Кахектичні пацієнти (n = 13) Вагомі пацієнти з раком (n = 10), Без раку (n = 5) | Рак шлунково-кишкового тракту без лікування до операції | BIA | Немає різниці в худій масі тіла між групами Підвищений ліполіз без змін у ліпогенезі Місцевого запалення немає |
| Агустонсон та ін., [26] | Кахектичний рак без (n = 13) та з непрохідністю шлунково-кишкового тракту (n = 10), втрата ваги - рак (n = 17) | Рак шлунково-кишкового тракту без лікування до операції | BIA, CT | Ніяких змін у нежирній масі не спостерігалося Обсяг вісцерального жиру був нижчим у кахектичній групі порівняно зі стабільною вагою |