Доставка препаратів проти мігрені за допомогою мікроігл через альмотриптановий малат свинячої шкіри та

Доставка препаратів проти мігрені за допомогою свиней через свинячу шкіру: маламот альмотриптану та натратриптан гідрохлорид

Фармацевтичний коледж, Університет Туро, острів Маре-Валлехо, Каліфорнія, 94592, США

Метью Дж. Морра

Кафедра ґрунтових та водних систем, Університет Айдахо, Москва, Айдахо, 83844-2340, США

Анотація

Ключові слова

мігрень, ліки проти мігрені, натратриптан гідрохлорид, альмотриптан малат

Вступ

Триптани діють, зв'язуючись із селективними рецепторами серотоніну, такими як 5-HT 1B та 1D рецептори [5]. Рецептори 5-HT 1B розташовані у внутрішньочерепних судинах у клітинах гладких м’язів, тоді як рецептор 5-HT 1D експресується в нервових волокнах трійчастого нерва [4]. Вважається, що активація цих рецепторів викликає звуження черепних судин та полегшує біль [5]. Триптани мають три способи дії, які сприяють їх протимігренозному ефекту (6): звуження судин внутрішньочерепних позамозкових судин, інгібування вивільнення вазоактивного нейропептиду тригемінальними кінцівками та ноцицептивне гальмування нейромедіації [6].

Триптани зазвичай доступні у формі таблеток для перорального прийому [7]. Однак багато хворих на мігрень не дотримуються пероральних триптанів, оскільки пероральне лікування може бути неефективним для пацієнтів, які відчувають нудоту, блювоту та шлунковий застій, які часто асоціюються з мігренню [6]. Через обмеження пероральних триптанів трансдермальна доставка ліків може бути більш ефективною альтернативою [7]. Довготерміновою метою цього дослідницького проекту є розробка трансдермальної системи за допомогою іголок для доставки обох триптанів: маламоту альмотриптану та гідрохлориду наратріптану.

Існує кілька переваг трансдермальної доставки ліків, які включають: уникнення подразнення шлунково-кишкового тракту, запобігання ефекту першого проходження та забезпечення стабільної концентрації лікарського засобу в плазмі протягом тривалого періоду [5]. Крім того, трансдермальна доставка забезпечує безболісний режим введення препарату. Однак не всі ліки придатні для трансдермального розродження [8]. Щоб лікарський засіб пройшов шкірний бар’єр і потрапив у кров, він повинен мати певні фізико-хімічні властивості, такі як низька молекулярна маса та оптимальний коефіцієнт розподілу [9]. Основною проблемою для трансдермального розродження є низька проникність препарату через роговий шар [10].

Роговий шар (SC) - це крайній шар епідермісу і складається з 15-20 шарів корнеоцитів, які вбудовані в ліпідний матрикс [10,11]. Водні пори в гідрофільних областях СК допомагають полегшити транскутанну дифузію пенетрантів [12]. Існує декілька способів подолання бар’єру SC, включаючи сонофорез, іонофорез, проліки, мікроемульсії та мікроігли (MN) [10,13].

Маламот Almotriptan - це сульфаніламід-триптан, який використовується для лікування мігрені з аурою або без неї (2). має молекулярну масу 333,465 г/моль (16). Препарат вибірково зв'язується та активує рецептори 5-HT 1B та 1D серотоніну, які локалізовані в центральній нервовій системі (6). Це викликає звуження внутрішньочерепних кровоносних судин, що полегшує біль, пов’язаний з мігренню (2). Маламот альмотриптану може полегшити такі симптоми, як нудота, блювота або світлобоязнь [3]. Трансдермальна система доставки альмотриптанового малату може бути терапевтично корисною.

Наратриптан гідрохлорид - ще один препарат триптану, що застосовується для лікування мігрені. Він має молекулярну масу 335,464 г/моль [17]. Цей триптан діє як селективний агоніст для рецепторів 5-HT 1B та 5-HT 1D, що беруть участь у опосередкуванні звуження судин, що забезпечує полегшення болю від мігрені [2]. Склад натратриптану гідрохлориду у трансдермальний пластир покращить відповідність пацієнта. У цьому проекті свиняча шкіра вух була використана як замінник шкіри людини завдяки порівнянним властивостям проникнення. Товщина SC для свинячої шкіри становить 21-25 мкм, і це однакового порядку з товщиною SC для шкіри людини (10-25 мкм) (18-20). Встановлено, що щільність волосяних фолікулів між свинячою шкірою та шкірою людини становить 20/см 2 та 14-32/см 2 відповідно [19,21]. Свиняча шкіра часто використовувалася в декількох дослідженнях проникнення шкіри in vitro [21,22].

У цьому дослідницькому проекті вивчався вплив роликів мікроігл з нержавіючої сталі на трансдермальну доставку маламоту альмотриптану та гідрохлориду наратріптану через шкіру вух свині in vitro.

Матеріали і методи

Матеріали

Малат альмотриптану, натріптану гідрохлорид, сольовий розчин фосфатного буфера (PBS, pH 7,4) були придбані у Sigma Aldrich Co. (Сент-Луїс, Міссурі, США). PBS використовували як засіб для відновлення маламоту альмотриптану та гідрохлориду натратриптану. Водну систему NanoPure Infinity Ultrapure (Barnstead, Dubuque, IA, USA) використовували для отримання деіонізованої води для всіх експериментів. Мікрогольцеві ролики з нержавіючої сталі щільністю 192 мікроіголи та довжиною мікроігл 500 мкм були отримані від Pearl Enterprises LLC (Lakewood, NJ USA). Свині вуха були придбані у компанії Pel-Freez Arkansas LLC (Роджерс, АР, США).

Методи

Підготовка шкіри: Інституційний комітет з догляду та використання тварин (IACUC) та Інституційний комітет з біобезпеки (IBC) університету Туро, острів Маре-Валлехо, Каліфорнія, США схвалили експерименти. Свині вуха розморожували і ретельно голили електричною машинкою для стрижки волосся. Електричний дерматом (Nouvag®, Goldach, Швейцарія) використовували для підготовки шкіри з роздвоєною товщиною, а товщину зразків шкіри вимірювали за допомогою цифрового мікрометра (Мітутойо, Токіо, Японія). Дерматомізовані зразки шкіри зберігали при -20 ° C до подальшого використання.

Дослідження дифузії in vitro: Для проведення трансдермальних досліджень проникнення використовували вертикальну дифузійну систему Франца (PermeGear, Hellertown, PA, USA). Шість клітин складалися з відділів верхнього донора та нижнього рецептора. Щоб допомогти підтримувати рівномірний розподіл ліків, рецепторні відсіки магнітно перемішували. Кожна з клітин також мала пробовідбірник, і система мала циркулюючу водяну сорочку при 37 ° C для імітації температури людського тіла (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA). Клітини мали площу дифузії 1,77 см2 і об’єм рецептора 12 мл.