Довгострокова втрата ваги у пацієнтів із шлунковим шунтуванням, які перевозять варіанти рецептора меланокортину 4

Дослідницький центр Вейса, клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки

Дослідницький центр Weis, Клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки

Дослідницький центр Вейса, клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки

Дослідницький центр Weis, Клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки

Дослідницький центр Вейса, клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки

Інститут ожиріння Гайзінгера, клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсильванія, Сполучені Штати Америки

Дослідницький центр Вейса, клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки

Центр досліджень Вейса, клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсильванія, Сполучені Штати Америки, Інститут ожиріння Гейзінгера, клініка Гейзінгера, Денвілл, Пенсільванія, Сполучені Штати Америки

Брін С. Мур,
Уєнлінх Л. Міршахі,
Еван А. Йост,
Ен Н. Степанчик,
Майкл Д. Бедрін,
Аманда М. Стьєр,
Кетрін К. Джексон,
Крістофер Д. Стилл,
Герда Е. Брайтвізер,
Гленн С. Герхард

Цифри

Анотація

Передумови

Рецептор меланокортину 4 (MC4R) критично регулює годування та ситість. Рідкісні варіанти MC4R переважно зустрічаються у людей із ожирінням. Хоча деякі рідкісні варіанти MC4R, виявлені у пацієнтів, мають дефекти локалізації, зв'язування лігандів та передавання сигналів до цАМФ, у багатьох відсутні визнані дефекти.

Предмети/Методи

У нашій когорті з 1433 осіб із ожирінням, які перенесли операцію шлункового шунтування Roux-en-Y (RYGB), ми виявили п'ятнадцять варіантів MC4R. Ми підібрали рідкісні варіанти носіїв для пацієнтів з референтними алелями MC4R за статтю, віком, початковим ІМТ та T2D, щоб визначити варіантний ефект на втрату ваги після RYGB. In vitro ми визначали експресію мутантних рецепторів методом ІФА та вестерн-блот, а також продукування цАМФ за допомогою мікроскопії.

Результати

Хоча перенесення рідкісного алелю MC4R асоціюється із ожирінням, носії рідкісних варіантів демонстрували порівнянну втрату ваги після RYGB серед неносіїв. Однак особи, які мали три з цих варіантів, V95I, I137T або L250Q, втратили меншу вагу після операції. In vitro мутація R305Q спричинила дефект експресії поверхні клітини, тоді як лише мутації I137T та C326R виявляли погіршення сигналізації cAMP. Незважаючи на ці очевидні відмінності, не було взаємозв'язку між передачею сигналів in vitro та клінічним фенотипом до або після операції.

Висновки

Ці дані свідчать про те, що незначні відмінності в передачі сигналів рецепторами, що надаються рідкісними варіантами MC4R у поєднанні з додатковими факторами, схильні до перенесення носіїв ожиріння. За відсутності повного дефіциту MC4R ці відмінності можна подолати потужними ефектами баріатричної хірургії, що знижують вагу. При такому складному розладі, як ожиріння, генетичні варіанти, що спричиняють незначні дефекти, що мають сукупний ефект, можна подолати після відповідного клінічного втручання.

Цитування: Moore BS, Mirshahi UL, Yost EA, Stepanchick AN, MD Bedrin, Styer AM, et al. (2014) Довгострокова втрата ваги у пацієнтів із шлунковим шунтуванням, які перевозять варіанти рецептора меланокортину 4. PLoS ONE 9 (4): e93629. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093629

Редактор: Мігель Лопес, Медичний факультет Університету Сантьяго де Компостела - CIMUS, Іспанія

Отримано: 18 грудня 2013 р .; Прийнято: 6 лютого 2014 р .; Опубліковано: 4 квітня 2014 року

Фінансування: Цю роботу підтримали клініка Гейзінгера та Національний інститут охорони здоров’я DK092775 TM та DK072488 GSG. Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Ожиріння - це всесвітня епідемія, яка сприяє виникненню супутніх захворювань, таких як діабет та хвороби серця [1]. Важке ожиріння, яке не реагує на ліки та дієти, можна ефективно лікувати за допомогою баріатричної хірургії. Шлунковий шунтування Roux-en Y (RYGB), гастректомія вертикального рукава та перев’язка шлунка є найпоширенішими баріатричними операціями [2]. Важливо, що діабет 2 типу (T2D) часто відмовляється від RYGB, перш ніж настає значна втрата ваги [3], [4]. RYGB покращує рівень глюкози в крові швидше і повніше, ніж зниження ваги калорій або інші загальні баріатричні процедури [2], [5].

Регулювання годівлі та ситості, необхідне для підтримки здорової ваги, відбувається в гіпоталамусі. У годуванні інсулін та лептин стимулюють нейрони, що експресують проопіомеланокортин (POMC), до вивільнення α-меланоцитостимулюючого гормону (α-MSH) та β-MSH [6]. α-MSH пов'язує та активує рецептор меланокортину 4 (MC4R), що призводить до збільшення цАМФ, викликаючи відчуття ситості. Інсулін та лептин також інгібують нейрони, що експресують нейропептид Y (NPY) та пов'язаний з гуті білок (AgRP). AgRP - упереджений агоніст MC4R, який стимулює апетит [7]. Баланс між сигналами від нейронів POMC та AgRP критично регулює харчову поведінку та енергетичний гомеостаз.

Ми повідомляємо про п’ятнадцять варіантів MC4R, виявлених у когорті з 1433 пацієнтів із ожирінням, які перенесли операцію RYGB. З п’ятнадцяти варіантів два (V103I та I251L) є загальними алелями, що зустрічаються з однаковою частотою як у худих, так і в ожирілих популяціях [8]. Тринадцять інших варіантів MC4R є рідкісними; раніше повідомлялося про дванадцять, а один, G34A, є новим. Три з рідкісних варіантів були пов'язані з поганою операцією після втрати ваги після RYGB (V95I, I137T та L250Q), один демонстрував знижену експресію поверхні клітин (R305Q), а два мали знижену передачу сигналів цАМФ (I137T та C326R). Незважаючи на очевидні відмінності в біохімічних характеристиках, не виявлено кореляції між передачею сигналів in vitro та метаболічними фенотипами до або після операції. Разом ці дані вказують на комплексну участь MC4R у ожирінні, метаболізмі та втраті ваги.