Ендоканабіноїди, система, яка функціонує поза мозком The Scientist Magazine®
І та сама система ендоканабіноїдів, яка перетворює сполуки, що викликають кайф марихуани, грає вирішальну роль у здоров’ї та захворюваннях поза мозку.
Меган Скуделарі
16 липня 2017 р
N europharmacology postdoc Нік ДіПатріціо був задушений. Його радник з Каліфорнійського університету в Ірваїні, дослідник Даніеле Піомеллі, 8 років тому виявив, що голодні щури мають високий рівень ендоканабіноїдів, ендогенних молекул, які зв’язуються з тими ж рецепторами, що й активна речовина марихуани.
Зараз, у 2009 році, DiPatrizio намагався точно визначити, де і як ці молекули контролювали споживання їжі у щурів. Але за певних умов годування він не зміг виявити жодних змін рівня ендоканабіноїдів у мозку, який знаходиться на одному рівні з ендоканабіноїдними рецепторами та очевидним місцем для пошуку поведінкових сигналів.
Піомеллі ніжно покарав свого вихованця. "Він сказав:" Ви нейроцентричні. Пам’ятайте, на голові є тіло. Загляньте в інші органи тіла », - згадує ДіПатріціо. Тож молодий учений наполягав і врешті-решт виявив, що голод - і смак жиру - призводить до підвищення рівня ендоканабіноїдів у товстій кишці, що є частиною.
Еволюція досліджень ендоканабіноїдів відображала ранні думки ДіПатріціо: з тих пір, як перший ендоканабіноїдний рецептор був ідентифікований наприкінці 1980-х років, поле переважно зосереджено на центральній нервовій системі. Основний ендоканабіноїдний рецептор, CB1, був вперше виявлений в мозку щурів, і зараз відомо, що він є одним з найпоширеніших рецепторів, пов’язаних з G білками в нейронах. Крім того, каннабіс добре відомий своїми психотропними ефектами. "Це призвело до того, що сфера досліджень була дуже орієнтована на ЦНС", - говорить Саоірсе О'Салліван, який вивчає ендоканабіноїди в Університеті Ноттінгема в Великобританії.
Вже деякий час відомо, що мозок може модулювати кишечник. З ендоканабіноїдами, здається, кишечник може також модифікувати мозок.
Але нещодавня робота показала докази того, що ендоканабіноїдна система - сімейство ендогенних лігандів, рецепторів та ферментів - не є виключною для мозку. Він присутній скрізь в організмі, на який дивилися вчені: серце, печінка, підшлункова залоза, шкіра, репродуктивні шляхи, як би ви не називали. А порушена передача сигналів про ендоканабіноїди пов’язана з багатьма розладами, включаючи діабет, гіпертонію, безпліддя, захворювання печінки тощо. "Існує стільки, що досі невідомо про цю систему. Схоже, це регулює кожну фізіологічну систему в організмі », - говорить ДіПатріціо.
Зараз асистент професора в Каліфорнійському університеті, Ріверсайд, медичний факультет, DiPatrizio підготував всю свою дослідницьку програму з кишечника, де ендоканабіноїдна система, як видається, є головним гравцем у здоров'ї та захворюваннях людини. У січні його лабораторія припустила, що сигналізація ендоканабіноїдів у кишечнику обумовлює переїдання, характерне для західних дієт. У моделі гризунів хронічне споживання дієти з високим вмістом жиру та цукру призвело до підвищеного рівня ендоканабіноїдів у кишечнику та крові, сприяючи подальшому споживанню жирної їжі. Блокування ендоканабіноїдів від їх рецепторів зменшило переїдання у тварин, виявила його команда
Через цей зв’язок з апетитом фармацевтичні компанії прагнуть націлити ендоканабіноїдну систему на створення остаточної таблетки для схуднення, препарату для зниження апетиту або лікування метаболічних порушень. Ці зусилля нещодавно були приборкані двома трагічними та помітними провалами. (Див. “Пробний, нецільовий” тут.) Але деякі вчені все ще сподіваються, що, розуміючи справжню природу цієї системи, вони можуть визначити нові методи лікування, особливо для станів, пов’язаних зі здоров’ям кишечника та метаболізмом.
"Зараз ми знаходимося в точці, коли ви повинні зрозуміти, наскільки [ендоканабіноїди] можуть бути настільки актуальними у багатьох сферах - буквально скрізь в організмі", - говорить Мауро Маккарроне, керівник відділу біохімії та молекулярної біології Римського університету Кампус Біо-Медіко, Італія, який вивчав молекули з 1995 року. "Повинна бути причина, чому ці ендоканабіноїди завжди є там".
У бур'янах
У 1964 р. Дослідники, які прагнули зрозуміти психоактивний компонент рослини конопель, виявили сполуку Δ9-тетрагідроканабінол або THC.4
Більше двох десятиліть пізніше, в 1988 році, слідчі знайшли перші прямі докази ендогенної системи передачі сигналів для ТГК - рецептора в мозку щурів, який з високою спорідненістю зв'язував синтетичну версію ТГК.5. Блокування рецептора хімічним антагоністом у людини ефективно блокує високий рівень, який зазвичай відчувається після куріння марихуани.
Згодом рецептор, званий CB1, був ідентифікований в інших мозках ссавців, включаючи людський, і виявився присутнім у тій же щільності, що і рецептори інших нейромедіаторів, включаючи глутамат, ГАМК та дофамін.6. Другий каннабіноїдний рецептор, CB2, був виявлений у 1993 р. 7 Цей рецептор вперше був виділений у селезінці щурів. Ця дивовижна знахідка була прикметою того, що має відбутися; ендоканабіноїдна система функціонує далеко від мозку, практично скрізь у тілі.
Наявність цих рецепторів спричинило пошуки природних лігандів, які зв’язуються з ними. Перший ідентифікований ендоканабіноїд, агоніст обох рецепторів на основі жирних кислот, був названий анандамідом, заснованим на санскритському слові ананда, що означає "внутрішнє блаженство". Другий агоніст, 2-арахідоноїлгліцерин (2-АГ), не отримав такого грізного імені, але, здається, містив високі рівні в нормальному мозку ссавців.
До 1995 року так званий «трав'яний шлях» був завершений: протягом трьох десятиліть дослідники ідентифікували ТГК, його ендогенні рецептори та ендогенні ліганди для цих рецепторів. Маккаррон підозрює, що ендоканабіноїди є одними з найдавніших сигнальних молекул, які використовуються еукаріотичними клітинами. Нещодавно його команда показала, що анандамід та пов'язані з ним ферменти присутні в трюфелях, чудових грибах, які вперше з'явилися на еволюційній арені приблизно 156 мільйонів років тому, припускаючи, що ендоканабіноїди еволюціонували навіть раніше, ніж рослини конопелі.
"Вони є якоюсь головною системою сигналізації, і інші сигнали навчилися розмовляти з цими ліпідами", - говорить Маккаррон. У мозку ендоканабіноїди взаємодіють з іншими нейромедіаторами; в репродуктивному тракті, зі стероїдними гормонами; в м’язах, з міокінами; і так далі.
Але навіть незважаючи на те, що дослідники задокументували існування ендоканабіноїдної системи в організмі, вони все ще не знають, яку роль вона відіграє поза мозку, де бере участь у синаптичній сигналізації та пластичності. У здорових тварин, які не мають глубоких зв’язків, зазвичай немає наслідків для вибивання ендоканабіноїдних рецепторів у периферичних органах. "Немає помітного впливу на будь-яку важливу біологічну функцію", - говорить Джордж Кунос, науковий директор Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізму (NIAAA) Національного інституту охорони здоров'я.