Енергетичний обмін при нейророзвитку та медуллобластомі - Техніка - поступальна педіатрія
Кетрін Тех 1,2, Тімоті Р. Гершон 2,3,4
Ключові слова: Медулобластома; гліколіз; ліпогенез; еукаріотичний фактор подовження 2 кіназа (eEF2K)
Надіслано 02 грудня 2014 р. Прийнято до друку 27 січня 2015 р.
Вступ
Метаболічно орієнтована терапія обіцяє запропонувати нещодавно ефективне, менш токсичне лікування медуллобластоми, найпоширенішої злоякісної пухлини мозку в дитинстві. Сучасна терапія залежить від чутливості медуллобластоми до пошкодження ДНК, яке було виявлено більше 50 років тому. Краниоспінальна променева терапія, вперше впроваджена в 1950-х роках, перетворила медуллобластому з однорідного летального захворювання на рак, що піддається лікуванню, із 60% довготривалим виживанням (1). З тих пір десятиліття клінічних випробувань поступово покращували результати, додаючи хіміотерапію, причому 80% пацієнтів зі стандартним ризиком та 70% пацієнтів з високим ризиком виживали більше 5 років (2-6). Однак успіх променевої та хіміотерапії має значні витрати, оскільки ті, хто вижив, повинні жити з неприємними наслідками лікування, включаючи деменцію, ранні інсульти, порушення росту та втрату слуху (7-14). Вижилі також залишаються під загрозою рецидиву, який в даний час невиліковний, і 20-30% пацієнтів з медуллобластомою врешті-решт помирають від хвороби (2,15,16). Пошук нових специфічних для пухлини вразливостей, що доповнюють чутливість до пошкодження ДНК, може дозволити нові підходи до терапії. Недавні дослідження показують, що метаболічна програма медуллобластоми може бути раніше не перевіреною вразливістю.
Тут ми розглядаємо специфічні особливості метаболізму медуллобластоми, які можуть бути спрямовані терапевтично. Деякі метаболічні процеси, типові для медуллобластоми, включаючи посилений ліпогенез та аеробний гліколіз, походять від нервового розвитку. Інші метаболічні процеси, включаючи глобальне пригнічення трансляції білка, можуть не мати чіткого корелятивного розвитку, а можуть бути загальними рисами раку. Ми пропонуємо, щоб ці різноманітні метаболічні процеси взаємопов’язані, як показано на малюнках 1,2, і можуть бути націлені спільно, щоб максимізувати потенційний протипухлинний ефект.
Нервові попередники та клітини медуллобластоми мають різні метаболічні потреби
Медулобластома - це молекулярно неоднорідний набір пухлин, що виникають із мозочка, мають загальні гістологічні закономірності, але виникають із різних наборів нервових родоначальників. Дві молекулярні підгрупи медуллобластоми були пов'язані із сигнальними шляхами розвитку гіперактивації, зокрема Sonic Hedgehog (Shh) та WNT. Відстеження роду у трансгенних мишей демонструє, що активація цих шляхів трансформує різні, але пов'язані набори нейронних родоначальників. Shh гіперактивація обумовлює формування медуллобластоми, особливо у родовідних нейронах гранул мозочка (CGNP), популяції, яка походить від верхньої ромбічної губи (17,18). Активація шляху WNT, у поєднанні з делецією р53, керує утворенням медуллобластоми з попередників стовбура мозку, що походять від нижньої ромбічної губи (19). Мітотичний ефект Shh на CGNP і онкогенний ефект гіперстимуляції шляху Shh забезпечують ідеальну експериментальну платформу для вивчення метаболічних закономірностей, коли нервові попередники розмножуються і дають початок пухлинам, що походять від попередників.
І нервові попередники, і пухлинні клітини стикаються з проблемами метаболізму, що відрізняє їх від інших клітин мозку. Усі клітини споживають енергію, підтримуючи гомеостаз, а всі клітини мозку виробляють енергію з глюкози, кетонів та амінокислот. Нейрони, які є постмітотичними клітинами, є найбільшими споживачами енергії мозку, витрачаючи енергію на підтримку електричної активності та міжклітинного зв'язку (20, 21). Тому ефективність генерації АТФ може мати надзвичайно важливе значення. Однак потреба в ефективному утворенні АТФ у проліферуючих клітинах мозку може бути врівноважена додатковими метаболічними потребами.
На відміну від постмітотичних нейронів, проліферативні клітини повинні не тільки витягувати енергію з субстратів, але й метаболізувати ці субстрати в нуклеїнові кислоти, білки та ліпіди для їх потомства (22). У перші 2 післяпологові тижні у мишей та в перший рік життя у людини мозочок є місцем швидкої проліферації, оскільки CGNP діляться у відповідь на сигналізацію Shh. Проліферація CGNP породжує найбільшу популяцію нейронів мозку. Що стосується високопроліферативних CGNP, то генерація проміжних продуктів для синтезу ліпідів, нуклеїнових кислот і білків може конкурувати за пріоритет із подальшим генеруванням АТФ. Клітини високоякісних пухлин, включаючи медуллобластому та гліобластому, повинні аналогічним чином збалансувати енергетичний метаболізм з необхідністю синтезу макромолекул, необхідних для росту пухлини. Навпаки, пухлини нижчого класу можуть не вимагати постійного накопичення біомаси, а тому можуть надавати пріоритет виробництву АТФ. Різні метаболічні потреби проліферативних і непроліферативних популяцій клітин відповідають глибоким відмінностям у їх механізмах метаболізму поживних речовин.
Нервові клітини-попередники налаштовують метаболізм на підтримку ліпогенезу
Поряд з індукцією проліферації, Shh індукує ліпогенез у CGNP через механізм, який зберігається в медулобластомі (23-25). На рівні регуляції транскрипції активація шляху Shh вгору регулює білки, необхідні для синтезу ліпідів, включаючи синтазу жирних кислот (FASN) та ацетил-CoA карбоксилазу 1 (ACC1), і знижує регуляцію ферментів катаболізму жирних кислот, включаючи ацил-CoA оксидазу 1 (ACOX1) та середньоланцюгової ацил-КоА дегідрогенази (MCAD). Ці транскрипційні зміни відображаються змінами в метаболічній активності CGNP, продемонстрованих in vitro, де Shh зменшує окислення жирних кислот CGNP (24). Транскрипційна регуляція ферментів метаболізму ліпідів у CGNPs координується Shh-залежною активацією E2F1 за допомогою модуляції Rb (24). Завдяки цій системі Shh індукує як посилений циклічний цикл, так і посилений ліпогенез, забезпечуючи тим самим, що біосинтез макромолекул поєднується з проліферацією. Подібним чином, Shh додатково індукує зміни в метаболізмі глюкози для підтримки біосинтезу.