Фармакокінетична варіабельність етамбутолу пов’язана з масою тіла у людей із надмірною вагою, ожирінням та надзвичайно

АНОТАЦІЯ

Ми провели проспективне дослідження 18 дорослих добровольців (співвідношення чоловіків до жінок 1), індекс маси тіла яких поділявся на категорії 40 кг/м 2, які отримували разову пероральну дозу 1600 мг етамбутолу. Набирали лише осіб з нормальною функцією нирок. Мінімальна маса тіла (М) становила 45,6 кг, медіана - 90,8 кг, а максимальна вага - 160,4 кг. Фармакокінетику етамбутолу найкраще описала модель із двома відділеннями. Включення ваги як коваріати різко покращило модель, відносна ймовірність наближалася до нескінченності. Типовий кліренс становив 42,6 л/год. Системний кліренс етамбутолу був пропорційний (М/45,6) 3/4 і, отже, підкорявся законам, заснованим на фрактальній геометрії. Це означає, що площа під кривою концентрація-час (AUC) фактично зменшилася для пацієнтів із ожирінням порівняно з площею для пацієнтів з більш низьким рівнем, зменшуючи шанси на токсичність, що залежить від концентрації. З іншого боку, такі знижені AUC можуть призвести до відмови терапії. Таким чином, нові та індивідуальні схеми дозування етамбутолу повинні бути розроблені для пацієнтів із ожирінням та надзвичайним ожирінням.

язана

ВСТУП

Етамбутол продовжує залишатись основою лікування першої лінії у пацієнтів з активним туберкульозом (4). Туберкульоз є глобальною проблемою, яка вражає 12 мільйонів людей на рік, тому діагностується у пацієнтів із вагою, яка варіюється в широкому діапазоні. Більше того, етамбутол також є життєво важливою частиною лікування першої лінії для пацієнтів із комплексом Mycobacterium avium (MAC). MAC вражає приблизно 3000 осіб на рік у Сполучених Штатах і має відсоток невдалого лікування від 40 до 60% (11–14, 40, 41). Крім того, кілька патогенних видів Mycobacterium також сприйнятливі до етамбутолу, включаючи M. kansasii, M. gordonae, M. marinum, M. scrofulaceum та M. szulgai (15). Таким чином, етамбутол є широким антимікобактеріальним засобом, який не застосовується для лікування туберкульозу.

Ми продемонстрували, що вбивство мікробів етамбутолом залежить від концентрації, тоді як придушення резистентності найкраще корелює із відсотком інтервалу дозування, в якому концентрація препарату перевищує MIC (TMIC) (8, 36). Оскільки 24-годинна зона під кривою концентрація-час (AUC0–24) обернено пропорційна SCL, а TMIC зменшується із швидкістю SCL, варіабельність SCL між пацієнтами змінить як знищення мікробів, так і придушення резистентності. Це є вирішальним фактором, враховуючи те, що нещодавно ми продемонстрували, що низька експозиція лікарських засобів через фармакокінетичну мінливість є більш важливою причиною виникнення мультирезистентного (МЛУ) ТБ, ніж безпосередньо спостережувана терапія (37). Таким чином, надзвичайно важливо визначити, чи мінливість варіабельності етамбутолу обумовлена ​​різницею у вазі, і таким чином забезпечити шлях для розробки оптимального дозування етамбутолу у пацієнтів із ожирінням.

(Ця робота була представлена ​​частково на 50-й Міжвідомчій конференції з антимікробних засобів та хіміотерапії [реферат № А1-058] та на третьому Міжнародному семінарі-практикумі з клінічної фармакології ліків від туберкульозу.)

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Відповідність нормам. Дослідження було схвалено Інституційними комісіями з огляду (IRB) Центру наук про здоров’я Техаського університету (A09-3545) та Південно-західного медичного центру Техаського університету в Далласі (082009-009). Протокол дослідження був зареєстрований на сайті www.clinicaltrials.gov (NTC01048697) до зарахування першого добровольця.

Населення дослідження. Добровольці були набрані до Центру досліджень клінічних випробувань (CTRC) при Південно-Західному медичному центрі UT в період з січня 2010 року по грудень 2010 року. Волонтери мали право брати участь у дослідженні, якщо їм виповнилося 18 років і вони можуть дати письмову інформовану згоду. Критеріями виключення були такі: кліренс креатиніну в 10 разів перевищує верхню межу норми, лужна фосфатаза у> 5 разів перевищує верхню межу норми або загальний білірубін у> 5 разів перевищує верхню межу норми.

Експериментальний дизайн. Дослідження було розроблено з метою набору загалом 18 добровольців до наступних категорій індексу маси тіла (ІМТ): 2 (нормальна вага; n = 6), від 25 до 39,9 кг/м 2 (надмірна вага та ожиріння класу I/II; n = 6) та ≥40 кг/м 2 (ожиріння класу III; n = 6). Половина добровольців, набраних до кожної групи ІМТ, мали бути чоловіками.

Процедури вивчення та відбору проб. Добровольці отримували етамбутол (1600 мг перорально) у вигляді одноразової дози натще. Забір крові проводився через внутрішньовенний катетер, який промивали між заборами крові. У кожного добровольця брали по 10 мл крові в кожну із семи часових точок: t = 0 год (переддоза) та 2, 6, 11, 18 та 24 год після прийому етамбутолу. Ця схема відбору проб базувалася на періодах напіввиведення α та β етамбутолу в попередніх дослідженнях (24, 25, 35, 46). Кров видаляли для відділення сироватки, і її зберігали при -80 ° C до транспортування для вимірювання концентрації етамбутолу. Добровольцям виконували життєво важливі показники перед введенням досліджуваного препарату, а також через 0,5, 1, 2 та 24 години після введення етамбутолу. Кров також збирали при виписці для повного аналізу крові та всебічної метаболічної панелі.