Фолієва кислота запобігає серцевій дисфункції та зменшує фіброз міокарда на мишачих моделях
Анотація
Передумови
Фолієва кислота (ФА) є антиоксидантом, який може зменшити утворення активних форм кисню і може притупити серцеву дисфункцію під час ішемії. Ми висунули гіпотезу, що добавки FA запобігають серцевому фіброзу та серцевій дисфункції, спричиненій ожирінням.
Методи
Шеститижневих мишей C57BL6/J годували протягом 14 тижнів дієтою з високим вмістом жиру (HFD), нормальною дієтою (ND) або HFD з фолієвою кислотою (FAD). Функцію серця вимірювали за допомогою трансторакального ехокардіографічного обстеження. Фенотиповий аналіз включав вимірювання маси тіла та серця, вмісту глюкози та гомоцистеїну (Hcy) у крові та стану окисного стресу в серці.
Результати
Споживання HFD підвищило рівень глюкози в крові натще і спричинило ожиріння та збільшення серця. Добавки FA у мишей, що годували HFD, призводили до зниження рівня глюкози в крові натще, ваги серця та вмісту Hcy у тканинах серця. Ми також спостерігали значну серцеву систолічну дисфункцію, коли мишей піддавали годуванню HFD, на що вказує зменшення фракції викиду лівого шлуночка та дробове вкорочення. Однак лікування FAD покращило серцеву функцію. Добавки FA захищені від серцевого фіброзу, індукованого HFD. Крім того, HFD підвищував концентрацію малонового диальдегіду в серцевій тканині та знижував рівень антиоксидантного ферменту, глутатіону та каталази. Споживання HFD викликало окислювальний стрес міокарда з покращенням шляхом лікування FA.
Висновок
Добавки FA суттєво знижують рівень глюкози в крові та вміст Hcy у тканинах серця і зворотну серцеву дисфункцію, спричинену HFD у мишей. Ці функціональні вдосконалення серця можуть бути опосередкованими пом’якшенням окисного стресу та фіброзу міокарда.
Передумови
Поширеність ожиріння швидко зростає у всьому світі [1, 2]. Ожиріння розглядається як розлад енергетичного балансу з невідповідним розширенням та дисфункцією жирової тканини. Ожиріння спричинює поширеність діабету 2 типу та серцево-судинних захворювань, які спричиняють гіпертрофію лівого шлуночка (ЛШ), інсульт та серцеву недостатність [3, 4]. Більше того, накопичені дослідження продемонстрували, що ожиріння впливає на реконструкцію серця зі структурними та функціональними відхиленнями [5, 6]. Однак основні механізми, що сприяють цим змінам, залишаються незрозумілими через складну взаємодію гемодинамічних, нейроендокринних та метаболічних факторів, що спричиняють гіпертрофію серця, клітинний апоптоз та інтерстиціальний фіброз [7].
Вважається, що окислювальний стрес та запалення беруть участь у патогенезі та прогресуванні багатьох форм серцево-судинних захворювань [8, 9]. Кілька досліджень показали, що окислювальний стрес відіграє ключову роль у розвитку індукованої ожирінням кардіоміопатії [10, 11]. Гіперглікемія, пов’язана з ожирінням, та порушення метаболізму спричиняють вироблення активних форм кисню (АФК) у судинних клітинах та кардіоміоцитах [12]. Під час інсулінорезистентності до початку діабету накопичення АФК можна виявити в тканинах серця [13], що сприяє серцевій дисфункції завдяки перекисному окисленню ліпідів, ремоделюванню позаклітинного матриксу, пошкодженню мітохондрій та змінам сполучних білків [14]. Крім того, серцевий фіброз та запалення покращуються шляхом лікування антиоксидантами в діабеті серця [15, 16]. Терапії, спрямовані на зменшення окисного стресу та посилення антиоксидантного захисту, застосовуються для запобігання серцевій дисфункції при серцево-судинних захворюваннях [17].
Фолієва кислота (ФА) - це вітамін групи В (вітамін В9), який полегшує перенесення 1-вуглецевих одиниць у декількох біосинтетичних реакціях для двох основних клітинних функцій, а саме метилювання ДНК та внеску формильних одиниць у синтез нуклеотидів [18]. Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень показав, що добавки ФА можуть зменшити ризик серцево-судинних захворювань [19]. Антиоксидантна активність бере участь у цих впливах ФА на серцево-судинні розлади [20]. Попередні дослідження повідомляли, що попередня обробка ФА притуплює дисфункцію міокарда під час ішемії та покращує реперфузійну травму та поєднує збереження високоенергетичних фосфатів, зменшення генерації АФК та загибель клітин при ішемії та реперфузії [21].
Гіпергомоцистеїнемія пов’язана з високим ризиком серцево-судинних захворювань, а збагачення дієти фолієвою кислотою знижує рівень Hcy у плазмі [22]. Інтерес до ФА для лікування серцево-судинних захворювань походить від його вирішальної ролі у перетворенні Hcy в метіонін [23]. ФА виявляє антиоксидантну дію проти АФК та пом'якшує гіпергомоцистеїнемію та пов'язану з нею дисфункцію ендотелію. Більше того, протизапальний ефект ФА проявляється зниженням рівня деяких медіаторів запалення у осіб із надмірною вагою, що свідчить про потенційну терапевтичну роль ФА у захисті від серцево-судинних захворювань [24]. Хоча добавки FA впливають на окислювальний стрес, запалення та метаболізм Hcy, прямий вплив FA на кардіоміопатію, пов’язану з ожирінням, ще не вивчено.
У цьому дослідженні ми висунули гіпотезу, що добавки FA у індукованих HFD мишей з ожирінням запобігають розвитку серцевої дисфункції, зменшуючи оксидантний стрес, запалення та пов'язаний з цим фіброз міокарда. Для перевірки цієї гіпотези мишей годували HFD протягом 14 тижнів у присутності або відсутності добавок FA. Згодом у мишей вимірювали збільшення ваги, рівень глюкози в крові, серцеву функцію та гістологію серця.
Методи
Тварини та експериментальний дизайн
Самців мишей C57BL/6J віком шість тижнів отримували від компанії Beijing HFK Bioscience Co. Ltd. (Пекін, Китай) і розміщували в кімнаті з контрольованою температурою (23 ± 2 ° C) з 12-годинним циклом світло-темрява. Мишам забезпечувався вільний доступ до їжі та води. Тварин випадковим чином розподіляли до нормальної дієти (ND приблизно 10% енергії у вигляді жиру) або дієти з високим вмістом жиру (HFD приблизно 60% енергії як жиру) або HFD, доповненої фолієвою кислотою (FAD, 20 мкг/мл, Sigma). питної води протягом 14 тижнів. У поточному дослідженні використана доза додаткового FA, яка в п’ять разів перевищує базові харчові потреби мишей [25]. Вагу тіла вимірювали щотижня. Для тестування толерантності до глюкози натще мишей голодували протягом ночі, а потім відбирали венозну кров за допомогою відсікання хвоста. Рівні глюкози в крові вимірювали за допомогою глюкометрів Accu-Chek (Roche Applied Science, Пенцберг, Німеччина). Серцеву функцію, морфологію, біохімічні показники, перекисне окислення ліпідів міокарда та профілі окисного стресу оцінювали, коли вони досягли 20-тижневого віку. Всі проведені процедури були узгоджені з Комітетом з догляду та використання тварин при Столичному інституті педіатрії (CIP 2016032).