Gale Academic OneFile - Документ - Довготривала корекція гіперфенілаланінемії методом ААВ

Метадані цитування

Основний зміст

Автор (и): S Mochizuki [1, 2]; Ч Мізукамі [1]; Т Огура [1]; С Куре [3]; А Ічінохе [3]; К Кодзіма [3]; Y Мацубара [3]; Е Кобаяхі [4]; Т Окада [1]; A Hoshika [2]; К Одзава [1, 5]; Куме [1]

gale

Класична фенілкетонурія (ФКУ; McKusick OMIM 261600) - це аутосомно-рецесивне розлад, що виникає внаслідок дефіциту печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази (ПАУ; EC 1. 14.16.1). [1] ПАУ перетворює фенілаланін (Phe) у тирозин за допомогою тетрагідробіоптерина (BH4), а дефіцит цього ферменту спричинює накопичення Phe та патологічних метаболітів у рідинах організму. Якщо його не лікувати, цей стан безповоротно пошкоджує центральну нервову систему (ЦНС) пацієнта, що призводить до важкої розумової відсталості. Звичайна терапія ФКУ складається з обмеження дієти Phe, що може запобігти пошкодженню нейронів, якщо її розпочати дуже рано в житті. Однак сувора та складна дієта часто пов'язана з поганим дотриманням норм, особливо у підлітків та молодих людей. Передчасне припинення дієти призводить до зниження нейропсихологічної функції, а недотримання у вагітних жінок ФКУ може спричинити руйнівні дефекти у нащадків, які називають «синдромом ФКУ матері». Тому очікується постійне лікування, щоб звільнити пацієнтів від дієтичних обмежень, і генна терапія є привабливим новим підходом до цієї мети.

Однак попередні доклінічні дослідження генної терапії ФКУ показали, що довгострокове лікування ФКУ є грізним завданням. Як правило, рекомбінантні ретровірусні вектори не можуть доставити нормальний ген ПАУ до печінки на достатньому рівні для подолання гіперфенілаланінемії. [2, 3] Аденовірусно опосередкований перенос гена ПАГ досяг повного зниження сироваткового рівня Phe у тварин ФКУ, але терапевтичні ефекти не зберігались, і вектор не був ефективно відновлюваний через імунну відповідь проти вірусу. [4, 5] З іншого боку, переносники аденоасоційованого вірусу (AAV) включають інший клас носіїв генів, які, як було показано, стабільно трансдурують нероздільні клітини, такі як гепатоцити, м’язові волокна та нейрони. [6, 7, 8]