Гормон росту та ожиріння!
Гормон росту - що це і що робить? Ви коли-небудь замислювались, що таке ажіотаж про Гормон росту (ГР)? Читайте далі, і ви відкриєте науку, яка лежить в основі істини.
Спостереження, що секреція гормону росту (ГР) порушується при ожирінні і є оборотним при втраті ваги, спонукало до багатьох досліджень, які допомогли нам зрозуміти, як ГР впливає на адипоцити для регулювання ліполізу та ліпогенезу. Взаємно ми починаємо розуміти, як адипоцити, як секреторні органи, сприяють регуляції секреції РР.
Порушення секреції GH при ожирінні, а також переважно ліполітичні ефекти GH спонукали до ряду досліджень, де GH успішно застосовувався для спричинення значної втрати ваги у пацієнтів із ожирінням.
У цьому короткому огляді я хотів би спочатку розглянути вплив GH на функцію адипоцитів, а потім розглянути суперечливу тему регуляції адипоцитів секреції GH, з особливим акцентом на тому, як ожиріння погіршує секрецію GH. Нарешті, ми розглянемо, як GH застосовували терапевтично для лікування ожиріння.
Фізіологічний вплив ГР на адипоцити
Двома ферментами, активними в адипоцитах, які мають першорядне значення для регуляції ліпогенезу (накопичення жиру) та ліполізу (розщеплення збережених тригліцеридів до вільних жирних кислот [FFA]) - це ліпопротеїн-ліпаза (LPL) та гормоночутлива ліпаза (HSL); обидва уражені GH. Накопичення тригліцеридів у жировій тканині контролюється головним чином ЛПЛ.
Тригліцериди транспортуються до жирових клітин для зберігання у вигляді ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ) та хіломікронів. LPL синтезується адипоцитами, а потім секретується у внутрішньоклітинний простір, після чого приєднується до просвітньої частини судинного ендотелію судин, що постачають адипоцити. Там він гідролізує тригліцеридну фракцію ЛПНЩ і частинок хіломікрону, виділяючи жирні жири, поглинені адипоцитами.
Показано, що GH надає інгібуючий ефект на жировий LPL (1,2), з більш вираженим зниженням активності LPL у внутрішньочеревних жирових відкладеннях, ніж у підшкірному жирі (3). Неясно, як саме GH інгібує LPL. Здається, лікування GH не впливає на експресію гена LPL або рівень мРНК, тому передбачається, що ефект є посттрансляційним, причому GH якимось чином впливає на активність ферменту (1).
У будь-якому випадку, чистий ефект полягає в тому, що GH зменшує поглинання жирними клітинами вільних жирних кислот, що є чітким антиадипогенним ефектом.
Слід зазначити, що ряд інших гормонів суттєво впливає на активність ЛПЛ. Інсулін - гормон з найбільшою здатністю стимулювати активність ЛПЛ, сприяючи загальновідомому ліпогенному ефекту цього гормону. І навпаки, катехоламіни (наприклад, адреналін) є сильними регуляторами рівня LPL, що сприяє їх здатності блокувати накопичення жиру. Тестостерон та естроген інгібують ЛПЛ, сприяючи їх властивостям спалювати жир (4).
Другим ферментом, який домінує в метаболізмі адипоцитів, є гормоночутлива ліпаза (HSL). HSL відповідає за гідроліз збережених тригліцеридів до гліцерину та вільних жирних кислот. Таким чином гідролізуючись, FFA може залишити адипоцит і рухатися в крові до інших тканин, де їх можна використовувати як паливо, головним чином у працюючих м’язах (Як і жири, що потрапляють в адипоцити, гліцеринова частина тригліцеридів повинна бути видалена для того, щоб вільні жири кислоти, щоб залишити жирову клітину).
GH підсилює дію HSL двома способами. По-перше, HSL активується катехоламінами, які діють як агоністи для бета-1, бета-2 і, можливо, бета-3-рецепторів в адипоцитах. Ось як симпатоміметичні препарати, такі як ефедрин та кленбутерол, стимулюють спалювання жиру: вони діють як бета-агоністи для стимулювання HSL. Показано, що GH здатний індукувати рецептори бета-2 в адипоцитах; більше рецепторів бета-2 означає більшу активність HSL (5).
Окрім того, це один із способів андрогенів також сприяти ліполізу за допомогою регуляції бета-адренорецепторів. Бета-рецептори використовують циклічний AMP ("другий месенджер") для передачі свого сигналу всередині клітини, що в кінцевому підсумку активує HSL. Сигнал припиняється ферментом фосфодіестеразою. Показано, що GH має здатність блокувати фосфодіестеразу, подовжуючи активність HSL (5).
Отже, ми бачимо, що GH сприяє ліполізу через HSL двома шляхами: він регулює регулятори, що активують HSL, і продовжує сигналізацію, яка підтримує функцію HSL.
Крім впливу на метаболічне функціонування адипоцитів, GH контролює диференціацію та проліферацію адипоцитів. Диференціація відноситься до процесу, за допомогою якого незрілі преадипоцити активують гени, які направляють їх на шлях перетворення на повнофункціональні зрілі адипоцити, здатні здійснювати метаболічні та секреторні процеси, описані вище, а також зберігати ліпіди.
Проліферація відноситься до збільшення кількості клітин через повторне ділення клітин. Дії GH тут неоднозначні. Ми знаємо, що GH стимулює печінкову продукцію інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1), який відповідає за багато метаболічних та, можливо, анаболічних дій GH. Було показано, що IGF-1 здатний стимулювати проліферацію преадипоцитів, збільшуючи пул потенційних жирових клітин для дорослих (6).
З іншого боку, сам GH пригнічує диференціацію цих клітин-попередників у дорослі адипоцити. Незважаючи на ці суперечливі ефекти GH/IGF-1 на проліферацію та диференціацію адипоцитів, чистий ефект від лікування GH у пацієнтів із ожирінням у ряді досліджень є одним із зменшення ожиріння.
Вільні жирні кислоти та секреція ГР
GH та FFA функціонують разом, регулюючи зворотний зв'язок. Вище ми бачили, як GH стимулює ліполіз, що призводить до підвищеного рівня FFA. FFA, у свою чергу, реагують негативно на зворотний зв'язок, щоб інгібувати секрецію GH. Вважається, що циркулюючі вільні жирні кислоти, підвищені при ожирінні, частково відповідають за пригнічення ГР, що спостерігається при такому стані (Рівні FFA в плазмі підвищені при ожирінні, головним чином тому, що з розширеної маси жирової тканини виділяється більше, ніж нормальна кількість FFA навіть якщо швидкість ліполізу з окремих жирових клітин здається нормальною).
Загальновизнано, що циркулюючі FFA швидко розподіляються в плазматичних мембранах клітин гіпофіза, які секретують GH. Вважається, що це змінює функцію білків, вбудованих у плазматичну мембрану, порушуючи внутрішньоклітинну передачу сигналів та інгібуючи вивільнення GH (9). Дослідження на тваринах показали, що FFA також здатні діяти безпосередньо на гіпоталамус, збільшуючи вивільнення соматостатину, в результаті чого інгібуючий ефект на вивільнення GH.
Суперечливо, чи існує цей гіпоталамічний ефект у людей (10). Здається, жоден відомий стимул вивільнення GH не зможе уникнути супресивних ефектів підвищеного рівня FFA. Як лише один із прикладів значущості для спортсменів, фізичні вправи є загальновідомим стимулом для вивільнення ГР. Як це не парадоксально, фізичні вправи також підвищують рівень кислоти FFA, оскільки ліполіз збільшується, щоб забезпечити FFA м’язам, щоб служити джерелом палива.
Однак, коли нікотинова кислота, потужний інгібітор вивільнення FFA з адипоцитів, вводиться під час фізичних вправ, низький рівень FFA, що виникає внаслідок годування нікотиновою кислотою, був пов’язаний із 3–6-кратним збільшенням концентрації людського гормону росту під час фізичних вправ. На результативність вправ також негативно вплинула відсутність доступності FFA як паливної основи (11).