Індукований стресом реактивація транспозону медіатором або оцінювачем алостатичного навантаження Навколишнє середовище
Даніель Натт, Анніка Торселл, стрес-індукована реазонація транспозону: медіатор чи оцінка алостатичного навантаження ?, Епігенетика навколишнього середовища, том 2, випуск 3, серпень 2016 р., Dvw015, https://doi.org/10.1093/eep/dvw015
Анотація
Транспозони відіграють важливу роль в еволюції еукаріотичних геномів. Ці ендогенні вірусоподібні елементи часто ампліфікуються в межах своїх геномів-господарів специфічним для виду способом. Сьогодні ми мало розуміємо, коли і як відбуваються ці події посилення. Що ми знаємо, це те, що клітини розвинули безліч захисних сил, щоб тримати ці потенційно інвазивні елементи під контролем, часто залучаючи епігенетичні механізми, такі як метилювання ДНК та модифікація гістону. Нові дані свідчать про сильний зв’язок між активністю транспозону та старінням людини та захворюваннями, а також роль транспозонів у нормальному розвитку мозку. Отже, контроль активності транспозону може підтримувати точний баланс між здоров'ям та захворюваннями. У цій статті ми досліджуємо цей баланс і встановлюємо його стосовно аллостатичного навантаження, яке осмислює зв’язок між стресом та “зносом” організму, що призводить до старіння та хвороб. Ми припускаємо, що реактивізація ретротранспозону, спричинена стресом, у людини може бути використана для оцінки алостатичного навантаження і може бути можливим механізмом, при якому транспозони посилюються в геномах видів.
Вступ
З тих пір, як концепція стресу була вперше серйозно використана Гансом Сельє в 1950-х, це стало суперечкою. Класичним прикладом одного з цих суперечок є те, як наші тіла реагують на поїздку на американських гірках: у вас виникають страхи або трелі, артеріальний тиск підвищується, частота серцевих скорочень збільшується, а вісь HPA вивільняє кортизол у кров. Типові симптоми стресової реакції, але чи було це стресовим досвідом? Вам було погано? У спробі вирішити цю проблему Селі ввів слова eustress і distress, просто означаючи позитивний та негативний стрес [1].
Представляючи переносимий елемент
Хороша сторона: транспозони та еволюція
Хоча раніше їх часто називали "сміттям", "егоїстичною" або "паразитичною" ДНК, сьогодні транспозони, як відомо, відіграють важливу роль в еволюції генів, не тільки завдяки внесенню сировинного генетичного матеріалу, але також і для передачі функціональних елементів, таких як промотори та енхансери, а також як мутагенні драйвери генних нокаутів, гомологічної рекомбінації та нових ізоформ генів та варіантів сплайсингу [15, 16]; модифікації, які іноді впливають на фізичну форму [8]. У дрозофіли, за оцінками, вставки транспозонів становлять приблизно половину всіх спонтанних мутацій, що викликають фенотип [17].
Розширюючи перспективу, можна стверджувати, що різноманітність транспонтованих елементів принаймні кількісно позначає видові відмінності краще, ніж набагато більш генетично збережені гени. Насправді між 40-50% геному людини походить від ретротранспозонів (набагато менше ДНК-транспозонів), що можна порівняти з 1,5%, що кодує білки [14, 18]. Ця величина є результатом нещодавніх або триваючих подій ампліфікації геному, коли певні типи транспозонів відновлюються в зародковій лінії певних класів, сімейств, видів або навіть штамів видів. Це найкраще описати на кількох прикладах.
Крім того, клас автономних ретротранспозонів LINE є особливо цікавим в еволюції ссавців, оскільки він є дуже активним у більшості ссавців, але не у кажанів, у яких він вимер [26]. Причина цього недостатньо зрозуміла, але кажани також є генетично унікальними, оскільки вони є єдиним порядком ссавців, що демонструє активні ДПО-транспозони, з яких деякі однозначно зустрічаються у кажанів та комах (але не у інших ссавців) [27, 28]. Це доводить дивовижні явища горизонтального перенесення генів між типом, можливо, між хижаком та його здобиччю. У інших хребетних спостерігалися подібні переноси генів, такі як ретротранспозон AviRTE між видами птахів та патогенними ендопаразитарними нематодами людини [29], а у випадку ретротранспозону BovB - між різними групами хребетних та кліщами, які паразитують на них [30].
Наведені вище приклади ілюструють лише декілька різних аспектів того, як транспозони сприяють еволюції зародкових ліній шляхом генетичного різноманіття та посилення в межах видів, а іноді і горизонтальних переносів між видами. Хоча всі ці аспекти, доки вони тримаються під певним контролем, здаються корисними для еволюції видів, як буде розглянуто нижче, існує компроміс між еволюційністю популяцій та ризиком захворювань у особин.
Погана сторона: контроль ретротранспозонів, щоб уникнути захворювань
«Стрибки» транспозонів також можуть становити загрозу для клітини. Ризик викликати дезадаптивні геномні зміни, такі як вибивання важливих генів або їх регуляторних областей, неминучий, коли транспозони активні. Відомо, що щонайменше 50 захворювань людини негайно викликаються вставками ретротранспозону у важливі ділянки геному зародкової лінії [15, 31]. Коли транспозиція стає занадто високою, це призводить до нестабільності геному, де цілісність геному порушується, що призводить до більш високого ступеня анеуплоїдії, хромосомних перебудов та пошкодження ДНК [32, 33]. Коли в зародковій лінії виникає нестабільність геному, це часто призводить до безпліддя [34], але це також часто спостерігається в соматичних клітинах пухлини [32] або клітинних лініях, отриманих із ракової тканини [35].
Щоб зберегти геноми цілими, здорові клітини дуже жорстко контролюють експресію транспозонів. Насправді, безліч можливих шляхів утримання мовчазних елементів, що підлягають транспортуванню, може бути наслідком ризиків, пов’язаних із втратою контролю. По-перше, існують посттранскрипційні механізми, які можуть інгібувати транспозицію або відразу після транскрипції, через шляхи, пов'язані з мікро-РНК [36], або так звані PIWI-взаємодіючі РНК (piRNA), а також через білки, які націлюються і репресують РНК ретротранспозону та/або специфічні для транспозону ферменти, такі як зворотна транскриптаза [37–42]. По-друге, епігенетичні механізми мовчання, такі як метилювання ДНК, репресивні модифікації гістонів та АТФ-залежне ремоделювання хроматину, відіграють важливу роль у контролі транспонтованих елементів [34]. Для прикладу того, як клітини контролюють активність транспозону, ми зосередимося на двох механізмах: [A] швидко розвиваються Крюппель-асоційована коробка (KRAB) цинкові пальчикові білки (KZNF) та [B] піРНК.