JCI - Ідентифікація лактатдегідрогенази 5 мішені, що підлягає лікарському засобу, для зменшення оксалурії

Джейкоб С. Стівенс та Каїс Аль-Авкаті

Медичний факультет, Нефрологічний відділ, Коледж лікарів та хірургів Вагелоса, Колумбійський університет, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США.

Адресація кореспонденції: Jacob S. Stevens або Qais Al-Awqati, Медичний факультет, Нефрологічний відділ, Коледж лікарів та хірургів Vagelos, Колумбійський університет, 622 W. 168th Street, PH4-124, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10032, США . Телефон: 212.305.3273; Електронна адреса: [email protected] (JSS). Телефон: 212.305.2512; Електронна адреса: [email protected] (QAA).

Знайдіть статті Стівенса, Дж. У: JCI | PubMed | Google Scholar

Знайдіть статті Аль-Авкаті, Q. у: JCI | PubMed | Google Scholar |

Опубліковано 20 травня 2019 р. - Докладніше

Пов’язана стаття:

Стирипентол захищає від нефролітіазу оксалату кальцію та отруєння етиленгліколем

Анотація

Автори

Марін Ле Дудал, Леа Гюе, Жоелль Перес, Софі Вандермеерш, Еліза Будерліке, Еллі Танг, Карол Марторі, Ніколь Чемалі, Ріма Набу, Жан-Філіпп Гайман, Вінсент Фрошо, Лоран Бод, Жорж Дешен, Мішель Леводен, Еммануель Леводен

Надмірне виведення оксалату з сечею призводить до утворення кристалів оксалату кальцію і подальшого утворення каменів у нирках. Важкі форми гіпероксалурії, включаючи генетичні форми та такі, що є наслідком отруєння етиленгліколем, можуть призвести до кінцевої стадії захворювання нирок. Терапевтичні втручання обмежені і часто покладаються на дієтичне втручання. У цьому випуску JCI, Ле Дудал та його колеги демонструють, що інгібітор лактатдегідрогенази 5 (LDH5) стирипентол зменшує екскрецію оксалатів із сечею. Важливо, що лікування стирипентолом однієї людини з первинною гіпероксалурією зменшувало екскрецію оксалату з сечею. Разом ці результати підтверджують подальшу оцінку LDH5 як терапевтичної мішені для гіпероксалурії.

Оксалат (C2O4 2–), кінцевий продукт проміжного метаболізму кількох вуглеводів та амінокислот, значною мірою виробляється печінкою, а потім виводиться з сечею разом з оксалатом, що всмоктується в кишечнику з харчових джерел. Оксалат кальцію в сечі є дуже нерозчинним, але у здорових людей концентрація цієї солі рідко, якщо взагалі колись, перевищує перенасиченість. Проте камені оксалату кальцію (CaOx) трапляються у значній частині населення світу, за оцінками поширеності коливається від 3% до 5% людей у всьому світі. Оксалурія може бути наслідком багатьох причин, включаючи синдроми гіперабсорбції та генетичні причини перевиробництва. Дієтичний контроль оксалурії є основним фактором терапії; однак це втручання є складним і може бути недостатнім для зменшення виведення оксалатів із сечею. На жаль, інші ефективні методи лікування обмежені. У цьому випуску Ле Дудал та його колеги описують приємну випадкову знахідку, коли лікарський засіб (стирипентол), який використовується для лікування рідкісної важкої форми дитячої епілепсії, зменшує екскрецію оксалату з сечею, забезпечуючи шлях для фармацевтичного розвитку (1).

Спочатку вважалося, що Стирипентол, препарат, що застосовується для лікування нейроепілептичного розладу синдрому Драве, безпосередньо посилює GABAergic нейромедіацію (2). Більш вагомі дослідження показали, що препарат інгібує лактатдегідрогеназу (ЛДГ), тим самим перериваючи астроцитарно-нейронний лактатний човник (3), коли лактат, що виробляється астроцитами під дією ізоферменту ЛДГ 5 (ЛДГ5), потрапляє в нейрони і перетворюється в піруват. LDH1 і зменшує внутрішньоклітинну енергетичну залежність від кетонів. Лактат також сигналізує, зв'язуючись з нейроном GPCR HCAR1. У сукупності човник астроцит-нейрон-лактат та дія лактату на HCAR1 призводять до гіперполяризації нейронів та зменшення кількості та тривалості пароксизмальних розрядів (4). Стирипентол інгібує ЛДГ5 із наполовину максимальною концентрацією близько 500 мкМ (3), що наближається до рекомендованої пероральної дози 50 мг/кг in vivo, що вказує на низьку специфічність та спорідненість до цільового показника.

Багатокомпонентний метаболізм гліоксилат-оксалатів. Багато метаболічних шляхів сходяться, виробляючи гліоксилат перед перетворенням в оксалат. Дефекти ферментів, відповідальних за метаболізм гліоксилату та його попередників (позначені синім кольором), лежать в основі специфічних форм первинної гіпероксалурії (РН) і призводять до накопичення гліоксилату і, як наслідок, збільшення продукування оксалатів, що залишає гепатоцит через SLC26a1 на його базолатеральній мембрані. Мутації в AGT1 асоціюються з PH1, мутації в GR пов'язані з PH2, а мутації HOGA лежать в основі PH3. Інгібування LDH5 препаратом стирипентол зменшує ферментативну конверсію гліоксилату в оксалат та знижує рівень оксалатів у сечі. Показано, що вітамін В6 (також відомий як піридоксальфосфат) підвищує ферментативну активність та зменшує вироблення оксалатів у РН1. PH1, первинна гіпероксалурія I типу; PH2, первинна гіпероксалурія II типу; PH3, первинна гіпероксалурія III типу; АДГ, алкогольдегідрогеназа; ALDH, альдегіддегідрогеназа; GR, гліколат-редуктаза; GO, гліколатоксидаза; LDH5, лактатдегідрогеназа 5; OH-OG, 4-гідрокси-2-оксоглутарат; HOGA, 4-гідрокси-2-оксоглутарат альдолаза; AGT1, аланінгліоксилат амінотрансфераза 1; AGT2, аланінгліоксилат амінотрансферази 2; DAO, D-аміноксидаза; В6, вітамін В6/піридоксальфосфат.