JCI - Нерозривна роль нирок при гіпертонії

Стівен Д. Кроулі та Томас М. Коффман 1,2

1 Відділ нефрології, Медичний факультет, Університет Дьюка та Медичні центри Дарема, Віргінія, Дарем, Північна Кароліна, США. 2 Програма досліджень підписів щодо серцево-судинних та метаболічних розладів, Вища медична школа Дюка-НУС, Сінгапур.

нерозривна

Адресація кореспонденції: Томас М. Коффман, Медичний факультет/Нефрологічний відділ, Медичний центр Університету Дюка, кімната 2028 MSRB2, 2-й суд Геному, Дарем, Північна Кароліна, 27710, США. Телефон: 919.684.9788; Факс: 919.684.3011; Електронна адреса: [email protected].

Знайдіть статті Кроулі, С. у: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Відділ нефрології, Медичний факультет, Університет Дьюка та Медичні центри Дарема, штат Вірджинія, Дарем, Північна Кароліна, США. 2 Програма досліджень підписів щодо серцево-судинних та метаболічних розладів, Вища медична школа Дюка-НУС, Сінгапур.

Адреса кореспонденції: Томас М. Коффман, Медичний факультет/Нефрологічний відділ, Медичний центр Університету Дьюка, кімната 2028 MSRB2, 2-й суд Геному, Дарем, Північна Кароліна, 27710, США. Телефон: 919.684.9788; Факс: 919.684.3011; Електронна адреса: [email protected].

Знайдіть статті Кофмана, Т. у: JCI | PubMed | Google Scholar

Опубліковано 2 червня 2014 р. - Докладніше

Суттєвий зв’язок між нирками та контролем артеріального тиску давно відомий. Тут ми розглядаємо докази, що підтверджують передумову, що порушення здатності нирок виділяти натрій у відповідь на підвищений артеріальний тиск є головним фактором, що сприяє гіпертонії, незалежно від першої причини. У зв'язку з цим нещодавня робота припускає, що нові шляхи, що контролюють ключові транспортери натрію в епітелії нирок, мають критичний вплив на патогенез гіпертонії, підтримуючи модель, при якій порушення виведення натрію з нирками є останнім загальним шляхом, по якому судинні, нервові та запальні реакції піднімають кров тиску. Ми також розглядаємо останні результати, що ставлять під сумнів давні уявлення про взаємозв'язок між споживанням натрію та зміною об'єму рідини в організмі. Розширене розуміння ролі нирок як як причини, так і мішені для гіпертонії підкреслює ключові аспекти патофізіології та може призвести до визначення нових стратегій профілактики та лікування.

Гіпертонія - одне з найпоширеніших хронічних захворювань людства, яке вражає понад 1 мільярд людей у ​​всьому світі (1). Хоча підвищений артеріальний тиск сам по собі зазвичай не викликає явних симптомів, наслідки хронічної гіпертензії, включаючи серцеву гіпертрофію, серцеву недостатність, інсульт та захворювання нирок, є причиною значної захворюваності та смертності (2). Лікування, що ефективно знижує артеріальний тиск, може запобігти цим ускладненням (2 - 4). Однак у нещодавньому аналізі даних Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES), що охоплювали період з 2009 по 2010 рік, артеріальний тиск був знижений до цільових рівнів менш ніж у 50% пацієнтів, які отримували лікування гіпертонії, і цей показник був нижчим 40% у осіб, які також мали хронічну хворобу нирок (ХХН) (5). Причини цих поганих результатів є складними і включають питання охорони здоров'я, що стосуються процесів догляду, дотримання норм та навчання пацієнтів. Більше того, точна причина гіпертонії не очевидна у переважної більшості пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Обмеження нашого розуміння патогенезу гіпертонії у окремих пацієнтів є перешкодою для застосування індивідуальних підходів для профілактики та лікування та для визначення нових, специфічних методів лікування.

Протягом багатьох років низка досліджень перехресної трансплантації нирок підтвердила ключову роль внутрішніх функцій нирок у патогенезі гіпертонії (14-17). Як правило, ці дослідження проводили з використанням генетично сумісних штамів донорів та реципієнтів, щоб обійти відторгнення, причому обидві рідні нирки видаляються таким чином, що повний обсяг екскреторної функції забезпечується трансплантованою ниркою. Наприклад, трансплантація нирки від щура-гіпертоніка Даля нормотензивному, стійкому до солі реципієнту спричиняє гіпертонію у реципієнта незалежно від того, чи проводиться трансплантація до або після введення дієти з високим вмістом солі (14, 15). Навпаки, взаємна трансплантація нирки нормотензивному, стійкому до солей тваринам щуру, чутливому до солі Даля, скасовує гіпертонію (14, 15). Аналогічним чином дослідження на спонтанно гіпертонічних щурах та міланських щурах-гіпертоніках підсумовували ці результати (16, 17). Цей же принцип, схоже, справедливий і для людей, де стійку гіпертонію можна пом'якшити після успішної трансплантації нирки (18). У сукупності ці дослідження показують, що дефект виведення натрію нирками надає сприйнятливість до підвищеного артеріального тиску.

Система ренін-ангіотензин (RAS) є потужним модулятором артеріального тиску, а порушення регуляції RAS викликає гіпертонію. Фармакологічна блокада RAS інгібіторами реніну, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ефективно знижує артеріальний тиск у значної частини пацієнтів з гіпертонічною хворобою (19), що відображає важливу роль для активації RAS як причини для людини гіпертонія. Подібним чином, на моделях гризунів делеція генів RAS знижує артеріальний тиск, тоді як надмірна експресія викликає гіпертонію (20).

Недавня робота Мацусаки та Ічікави з використанням мишей із специфічною для клітин делецією ангіотензиногену з нирок або печінки поставила під сумнів деякі особливості цієї схеми (28). Їх дослідження показало, що більша частина ангіотензиногену та ангіотензину II у нирках походить від ангіотензиногену, що виробляється печінкою. З іншого боку, генетична елімінація ангіотензиногену з нирок значно зменшила екскрецію ангіотензиногену з сечею, що узгоджується з основним положенням теорії Навара про те, що ангіотензин II, діючи на просвітню поверхню нефрону, є критичним ефекторним компонентом внутрішньониркової РАН, де він безпосередньо модулює транспортери натрію вздовж нефрона. Подальша робота Петі-Петерді з використанням інтравітальної мікроскопії узгоджується з думкою, що основним джерелом ангіотензиногену в сечі є насправді нирковий епітелій (29).

Щоб оцінити здатність активації RAS у нирках впливати на артеріальний тиск, ми звернулися до стратегії перехресної трансплантації нирок, обговореної вище. У цьому випадку ми провели трансплантацію між мишами з генетичною делецією рецептора ангіотензину AT1A та вродженими контролерами дикого типу (30). Рецептори AT1 опосередковують класичні дії RAS, включаючи звуження судин і стимуляцію вивільнення альдостерону; рецептор AT1A - головний мишачий рецептор AT1, що представляє гомолог людського рецептора AT1. У наших перехресних трансплантаційних дослідженнях ми виявили, що експресія рецепторів AT1 у нирках є необхідною та достатньою для індукції ангіотензин II-залежної гіпертензії (31).

Для подальшого розрізання специфічних клітинних мішеней ангіотензину II, що зумовлюють розвиток гіпертонії, ми згодом генерували мишей із специфічною для клітин делецією рецепторів AT1 у ключових клітинних лініях нирок (32). Ці дослідження визначили популяцію рецепторів AT1 в проксимальному епітелії канальців як критичних медіаторів ангіотензин II-залежної гіпертензії. Зокрема, умовне видалення рецепторів AT1A з проксимальних канальців забезпечило надійний захист від гіпертонії та полегшило натрійурез за рахунок зменшення накопичення ключових епітеліальних транспортерів натрію (32). Крім того, нещодавні дослідження показали, що пряма дія ангіотензину II на рецептори AT1 у збірній протоці може безпосередньо стимулювати активність епітеліального натрієвого каналу (ENaC) (33 і рис. 1). Більше того, по відношенню до альдостерону, ці прямі ефекти ангіотензину II у збірній протоці мають переважний вплив на чисельність ENaC та активність при ангіотензин II-залежній гіпертензії.