Механізми стійких нейробіологічних змін після впливу алкоголю у підлітків НАДІА

Фултон Т. Крюс

1 Центр вивчення алкоголю "Боулз", Медичний факультет, Університет Північної Кароліни, Чапел-Гілл, Північна Кароліна,

Доніта Л. Робінзон

Л. Джадсон Чендлер

2 Департамент неврології, Чарльстонський дослідницький центр алкоголю, Чарльстон, Південна Кароліна,

Сінді Л. Елерс

3 Департамент нейронаук, Науково-дослідний інститут Скриппса, Ла-Холла, Каліфорнія,

Патрік Дж. Малхолланд

2 Департамент нейронауки, Чарльстонський дослідницький центр алкоголю, Чарльстон, Південна Кароліна,

Субхаш К. Панді

4 Центр досліджень алкоголю в епігенетиці, кафедра психіатрії, Університет Іллінойсу в Чикаго та Медичний центр Джессі Брауна, Чикаго, штат Іллінойс,

Захарі А. Родд

5 Департамент психіатрії та Інститут психіатричних досліджень Медичної школи Університету Індіани, Індіанаполіс, Індіана,

Лінда П. Спір

6 Центр досліджень впливу алкоголю на розвиток, Програма поведінкової неврології, Департамент психології, Університет Бінгемтон, Бінгемтон, Нью-Йорк,

Х. Скотт Шварцвелдер

7 Департамент психіатрії та поведінкових наук Медичного центру університету Дюка, Дарем, Північна Кароліна,

Райан П. Ветрено

Анотація

Стійкий вплив AIE на поведінку

Експозиція AIE впливає на різноманітні поведінкові заходи, як коротко викладено нижче та більш ретельно задокументовано в останніх цілеспрямованих оглядах NADIA (Crews et al., 2016; Pandey et al., 2017; Spear, 2015, 2016a, 2016b, 2018; Spear and Swartzwelder, 2014; Варлінська та Спір, 2015).

Вживання алкоголю

Тривога

Іншим добре задокументованим ефектом AIE є підвищена соціальна тривожність у зрілому віці (Varlinskaya and Spear, 2015), виміряна за допомогою тесту соціальної взаємодії (File and Seth, 2003). Ця знахідка характерна для чоловіків (Dannenhoffer et al., 2018; Varlinskaya et al., 2014, 2017) та впливу EtOH у ранньому підлітковому віці (P25-45) порівняно з пізнім юнацьким віком (P45-60) (Varlinskaya et al., 2014). Посилена тривожна поведінка у зрілому віці після впливу АІЕ (через ip, пару, ig та самовведення) також повідомляється у підвищеному плюсовому лабіринті (Kokare et al., 2017; Kyzar et al., 2017; Pandey et al ., 2015; Sakharkar et al., 2016), світло-темна скринька (Lee et al., 2017; Pandey et al., 2015; Sakharkar et al., 2016; Slawecki et al., 2004; Vetreno et al., 2016), тест на поховання мармуру (Lee et al., 2017) та тест на відкритому полі (Coleman et al., 2014; Vetreno et al., 2014). Однак ці висновки не є універсальними, можливо, частково через індукцію дезінгібіції, про яку повідомляли у дорослих тварин після випаровування та самостійного введення АІЕ у кількох дослідженнях (Desikan et al., 2014; Ehlers et al., 2019, 2013a; Gass et al., 2014; Gilpin et al., 2012). Зокрема, загальновідомо, що поведінковий вираз тривоги та розлад може конкурувати залежно від особливостей тестової ситуації (Ennaceur, 2014). Таким чином, дані підтверджують як тривогу, так і дезінгібацію, спричинену AIE.

Навчання та гнучкість поведінки

“Блокування” підліткового фенотипу

У сукупності ці поведінкові та когнітивні дослідження показали тривалі зміни, спричинені AIE. Подібний висновок був зроблений з недавнього огляду досліджень на людях та гризунах, що вивчають фактори, що схильні до прогнозування споживання алкоголю підлітками, а також когнітивні, поведінкові та нейробіологічні наслідки впливу алкоголю у підлітків (Spear, 2018). Дані про тварин, зокрема, підтверджують гіпотезу про те, що випивка, подібна до алкоголю, має тривалий вплив на поведінку, яка може взаємодіяти з факторами, схильними до пияцтва у підлітків, але не залежить від них.

Висновок: Вплив AIE достатній для отримання багатьох поведінкових характеристик (тривожність, гнучкість поведінки, збільшення пиття та зміна реакції на алкоголь), які спостерігаються у людей із розладом вживання алкоголю (AUD). Потрібні додаткові дослідження, щоб чітко визначити внесок зловживання алкоголем у підлітків у AUD.

Постійні зміни в молекулярній нейробіології дорослих після Aie

Дослідження NADIA виявили, що AIE постійно змінює нейроімунну, нейротрофічну та епігенетичну регуляцію генів, і що це ключові механізми, що лежать в основі впливу AIE на фізіологію та поведінку дорослих (огляди див. Crews et al., 2017a; Crews and Vetreno, 2016; Crews та ін., 2016; Кизар та ін., 2016; Панді та ін., 2017). Ці механізми, що включають епігенетичну регуляцію експресії генів та некодуючу РНК, особливо мікроРНК, включають передачу сигналів через нейрони, астроцити та мікроглію, що зміщують транскрипцію, із збільшенням транскрипції прозапальних генів та зменшенням транскрипції трофічних факторів.

Нейроімунна сигналізація

Епігенетичні механізми

МікроРНК (міРНК)

Невеликі мікроРНК виділяються у везикулах і передають сигнал через клітини, регулюючи синаптичну пластичність (Cohen et al., 2011). На додаток до участі miRNA у експресії генів шляхом націлювання на стабільність mRNA, miRNA та інші некодуючі РНК беруть участь у нейроімунних сигналах через TLR (Coleman et al., 2017; Crews et al., 2017b). Дослідження, проведені на мигдалинах дорослих, виявляють, що miRNA-494 взаємодіє з факторами транскрипції CREB та CBP/p300 для регулювання поведінки, подібної до тривожності (Teppen et al., 2016). Більше того, антагомір (блокатор miРНК) miRNA ‐ 494, що вводиться в центральну мигдалину, збільшує CBP/p300 та ацетилювання гістону та провокує анксіолітичні ефекти, подібні до гострого впливу EtOH у щурів (Kyzar et al., 2019b; Teppen et al., 2016). Іншим механізмом, опосередкованим miRNA, є нещодавно виявлена активація TLR7 мікроРНК let7. Рівні TLR7 підвищуються під впливом алкоголю, що сприяє нейроімунній активації (Coleman et al., 2017), і стійко підвищуються у дорослих після AIE (Crews et al., 2017b). Таким чином, індуковані AIE зміни в експресії генів включають безліч складних епігенетичних механізмів, що включають зміни прозапальних та трофічних факторів, а також гени, що беруть участь у реконструкції синапсів та нейроциркуляції.