Механізми захисту гастродуоденальної слизової оболонки

Гайдер сказав

1 Research, West Los Angeles, VA Medical Center

3 Коледж літератури та наук Каліфорнійського університету, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Каліфорнія, 90073

Ізумі Каджі

1 Research, West Los Angeles, VA Medical Center

4 Медичний факультет Каліфорнійського університету, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Каліфорнія, 90073

Джонатан Д. Кауніц

1 Research, West Los Angeles, VA Medical Center

2 Medical Services, West Los Angeles, VA Medical Center

4 Медичний факультет Каліфорнійського університету, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Каліфорнія, 90073

5 Кафедра хірургії Каліфорнійського університету, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Каліфорнія, 90073

Анотація

Мета огляду

Висвітлити останні події у галузі захисту слизової оболонки шлунково-дванадцятипалої кишки з акцентом на взаємодії просвіту та кишок.

Недавні висновки

Зростає інтерес до фізіологічних функцій просвітницьких хемосенсорів, присутніх від мови до товстої кишки, які виявляють органічні молекули в просвіті, пов’язані з прийомом поживних речовин, зазвичай пов’язаних із спеціалізованими клітинами, зокрема ентероендокринними клітинами. Ці рецептори трансдукують вивільнення пептидних гормонів, зокрема продуктів, одержуваних проглюкагоном, таких як глюкагоноподібні пептиди (GLP), які мають глибокий вплив на функцію кишечника та метаболізм. Промінні хемосенсори трансдукують вивільнення GLP у відповідь на зміни в клітинному середовищі, як частина механізму хемосенсибілізації поживних речовин. GLP-2 має важливий трофічний вплив на слизову оболонку кишечника, включаючи збільшення швидкості проліферації стовбурових клітин та зменшення проникності трансмукози для іонів та дрібних молекул, на додаток до збільшення швидкості секреції бікарбонату дванадцятипалої кишки. GLP-1, хоча традиційно вважається інкретином, що підсилює дію інсуліну на периферичні тканини, також має трофічну дію на епітелій кишечника.

Резюме

Краще розуміння механізмів, що опосередковують вивільнення GLP, може додатково висвітлити важливість хіміосенсибілізації поживних речовин як важливої складової механізму, який опосередковує трофічну дію просвітніх поживних речовин. GLP-1 і -2 вже застосовуються в клінічному застосуванні для лікування діабету та кишкової недостатності. Поліпшення розуміння контролю за їх вивільненням та їх ефектом на кінцеві органи дозволить виявити нові клінічні показання та втручання, які посилюють їх вивільнення.

Вступ

Десятирічне спостереження про те, що кишечник атрофується під час голодування, служить основою для концепції «трофічних кормів», коли невелика кількість поживних речовин, що просвітлюються, запобігає атрофії слизової оболонки, навіть коли загальний харчовий статус є недостатнім. Механізм, на якому базується ця концепція, як правило, приписують дієтичним компонентам, таким як глутамін, які служать прямим «паливом» для ентероцитів, в основному на основі досліджень in vitro [1]. Тим не менше, численні спостереження підтримують альтернативну концепцію, згідно з якою трофічні ефекти молекул просвіту опосередковуються здебільшого за допомогою гормональних механізмів. Загальною нашою темою буде висвітлення деяких останніх публікацій, які підтверджують цю гіпотезу.

З клонуванням та деорфанізацією множинних рецепторів, пов’язаних з G білками (GPCR), активованих органічними молекулами, які є або компонентами їжі, або генеруються або секретуються у відповідь на прийом їжі, багато нового інтересу викликало поняття люміналу хіміосенсибілізація, внаслідок молекулярної характеристики задіяних датчиків просвіту. Хоча існує п'ять різних смаків, класично пов'язаних з ротовою порожниною, шлунково-кишковий тракт в основному виражає солодкі, гіркі та умами (білкові) смакові рецептори (сімейства TAS1R і TAS2R), які складаються з гетеродимерів GPCR. Унікальні комбінації цих підтипів рецепторів у кожній родині надають різні функціональні можливості і, отже, сприйняття смаку. Рецептори солодкого смаку використовують комбінацію TAS1R2 і TAS1R3, тоді як рецептори умами складаються з TAS1R1 і TAS1R3 [7]. Гіркі рецептори смаку використовують це друге сімейство рецепторів смаку, TAS2R, які мають понад 25 відомих підтипів [7].

Через приплив безлічі неушкоджених та частково перетравлених органічних сполук, що супроводжують прийом їжі, надзвичайно цікавим є вивчення хіміосенсорів передньої кишки для цих сполук, що містяться у верхній частині кишечника. На даний момент GPCR, активовані довголанцюговими ФА (FFA1 і 4, також відомими як GPR40 і 120), SCFA (FFA3 і 2, також відомими як GPR41 і 43), та жовчні кислоти (GPBAR, також відомий як GPR131 або TGR5) мають були виявлені в просвіті кишкової мембрани [8].

Активація TASR, FFAR та GPBAR вивільняє декілька біоактивних пептидів, включаючи сімейство GLP, які генеруються завдяки активності прогормон-конвертази 1/3, яка протеолітично розщеплює проглукагон, виробляючи GLP-1 та GLP-2 в ентероендокринних L-клітинах [ 9 *]. GLP-1 є важливим інкретином, що виділяється L-клітинами, розподіленими по шлунково-кишковому тракту, і, як вважають, допомагає опосередковувати контроль глікемії. GLP-2 має важливий трофічний вплив на епітелій кишечника, включаючи модуляцію глибини крипт-ворсинок, швидкості проліферації клітин крипти та довжини та ваги кишечника [10 *]. Крім того, GLP-2 експресується в інших типах клітин у шлунково-кишковому тракті та центральній нервовій системі [11], підтримуючи його функцію як важливого проміжного продукту в багатьох сигнальних шляхах клітин. GLP метаболізуються здебільшого дипептидилпептидазою IV (DPP-IV), інгібування якої клінічно застосовується для посилення ефекту ендогенних гормонів, переважно при лікуванні діабету [12 *].

Таким чином, ці GPCR, особливо експресовані на L-клітинах, беруть участь у перетворенні ефектів прийому їжі в багато метаболічних ефектів після їжі. Принципова схема, що зображує активацію просвітницьких GPCR, експресованих на ентероендокринних клітинах, та їх фізіологічні функції зображено як Рисунок 1 .

Кілька GPCR, що сприймають поживні речовини, експресуються на апікальній мембрані L-клітин. Активація рецептора вивільняє GLP, опосередкований збільшенням внутрішньоклітинної концентрації кальцію ([Ca 2+] i). Смакові рецептори (гетеродимери TAS1R) поєднуються з α-густдуцином, тоді як рецептор жовчних кислот (GPBAR) поєднується з Gαi, посилюючи опосередкований TAS1R сигнал. Випущені GLP-1 і GLP-2 мають багато функцій, опосередкованих за допомогою різних рецепторів, експресованих на органах-мішенях, таких як кишкові нейрони та субепітеліальні міофібробласти.

Випуск GLP, пов’язаний із рецептором смаку

Три смакові рецептори - це GPCR, які поєднуються зі специфічним для смаку сигналом G-білка α – субодиниці α-густдуцин та/або α-трансдуцин, щоб регулювати реакцію кишечника на вміст просвіту за допомогою механізму хемосенсибілізації поживних речовин (рис. 1).

Рецептор солодкого смаку (TAS1R2/TAS1R3) є головним датчиком глюкози, важливим для регулювання толерантності до глюкози та впливу інсуліну. Густдуцин, TAS1R2 та TAS1R3, усі співіснувані на GL-клітинах, що продукують GLP-2, беруть участь у функціональній фізіологічній гормональній реакції на ліганди рецепторів солодкого смаку [13 *]. У нокаутованих мишей TAS1R3 Муровець та співавт. [14 *] повідомляв, що толерантність до глюкози була знижена, що супроводжувалося підвищеною резистентністю до інсуліну, що вказує на те, що цей компонент солодкого рецептора бере участь у шляхах, що сприймають цукор у кишечнику, ймовірно, при порушенні вивільнення GLP-1. Широке поширення TAS1R3, з великою кількістю, особливо в центральній нервовій системі та підшлунковій залозі, проте підтримує і позакишкові шляхи. Нові дані Ширазі-Бічі та ін. припускає, що окрім експресії в клітинах K, TAS1R2 і TAS1R3 спільно локалізуються з GLP-2 у L-клітинах, що підтверджується повідомленням про збільшення вивільнення GLP-1 та GLP-2 через активацію TAS1R2 та TAS1R3 [15 ** ].