Метаболічна регуляція функції макрофагів жирової тканини при ожирінні та діабеті Антиоксиданти та

Відділ серцево-судинної медицини, Британський центр серцевих досліджень, Центр дослідницької майстерності, лікарня Джона Редкліффа, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Центр добровільної довіри з генетики людини, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Центр довіри з генетики людини Wellcome, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Відділ серцево-судинної медицини, Британський фонд серця, Центр дослідницької майстерності, лікарня Джона Редкліффа, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Центр довіри з генетики людини Wellcome, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія.

Анотація

Значимість: Ожиріння та діабет пов'язані з хронічною активацією запальних шляхів, які є важливими механістичними зв'язками між інсулінорезистентністю (ІР), діабетом 2 типу (Т2Д) та патогенезом серцево-судинних захворювань. Розвиток цих метаболічних захворювань пов’язаний із зміною як кількості, так і фенотипу макрофагів жирової тканини (банкоматів). Нові докази показали, що банкомати вивільняють прозапальні цитокіни, подібні до класично активованих макрофагів M1, які безпосередньо сприяють ІЧ або T2D. На відміну від цього, жирова тканина (АТ) нежирних здорових людей містить макрофаги з менш запальним фенотипом М2.

Останні досягнення: Недавні дослідження показали, що фенотип макрофагів пов’язаний із глибокими змінами клітинного метаболізму макрофагів.

Критичні питання: Цей огляд фокусується на ролі макрофагів у запаленні та ожирінні АТ, а також на метаболічних змінах функції макрофагів, які відбуваються з активацією, що лежить в основі їхньої ролі в патогенезі ІЧ та Т2Д. Ми висвітлюємо поточні цілі щодо зміни метаболізму макрофагів як в області метаболічних захворювань, так і в біології АТ, а також більш широко в запальній біології.

Майбутні напрямки: По мірі того, як ми будуємо свої знання про програмування метаболізму макрофагів в АТ, буде збільшуватися можливість націлювати цей аспект біології макрофагів як терапевтичну стратегію при метаболічних захворюваннях. Антиоксид. Сигнал відновлення. 29, 297–312.

Вступ

Відсутність діабету та типу 2 (T 2 D) є глобальними проблемами здоров’я, що спричиняють значну захворюваність, ранню смертність та значний економічний тягар для здоров’я. Глобальна обсерваторія охорони здоров’я Всесвітньої організації охорони здоров’я підрахувала, що 10,8% чоловіків та 14,9% жінок страждали ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ) 30 і більше у 2014 р. Когортні дослідження людей показують, що при метаболічному синдромі співіснують різні фактори ризику, в тому числі ожиріння, інсулінорезистентність (ІР), підвищений артеріальний тиск, порушення толерантності до глюкози та дисліпідемія. Ці пацієнти мають підвищений ризик розвитку T2D та маніфестних судинних захворювань та підвищений ризик серцево-судинних подій та смертності (25). Метаболічні наслідки дисфункції жирової тканини (АТ) є більш важливими факторами розвитку серцево-судинного ризику у хворих на СД2, ніж інші маркери ожиріння, такі як ІМТ, окружність талії та внутрішньочеревний жир (26). Дійсно, інтервенційні дослідження показують, що навіть помірне (5%) зниження ваги, яке досягається низькокалорійною дієтою, істотно покращує метаболічні функції в AT, чутливість до печінки та м’язів до інсуліну та функцію β-клітин підшлункової залози (61), вказуючи на те, що зміни в Біологія та метаболізм є важливими регуляторами патогенезу захворювання при ожирінні та T2D.

ІЧ є центральним для несприятливої патології, що пов'язує ожиріння з T2D. ІЧ може спричинити T2D, зокрема, коли виникає дисфункція β-клітин підшлункової залози, яка вже не може бути компенсована адекватною продукцією інсуліну. Інсулін, що продукується β-клітинами підшлункової залози, знижує рівень глюкози в крові за рахунок активації рецепторів інсуліну в різних типах клітин, таких як адипоцити, міоцити та гепатоцити, щоб збільшити поглинання ними глюкози. Більше того, інсулін пригнічує секрецію глюкагону α-клітинами підшлункової залози (через глікогеноліз та глюконеогенез) (4). Коли виникає ІЧ, передача сигналів інсуліну порушується (про що свідчить, наприклад, знижене фосфорилювання Akt), та/або направляється через шляхи, які можуть призвести до активації стресових шляхів, такі як p38 MAP-кіназа. ІЧ може бути спричинений багатьма факторами на клітинному рівні, такими як стрес ендоплазматичної сітки (ER), окислювальний стрес, гіпоксія, порушення регуляції ліпідного гомеостазу та дисфункція мітохондрій. Однак ожиріння все частіше визнається головним фактором, що сприяє розвитку ІР (19).

Взаємозв'язок між ожирінням та запаленням було вперше виявлено в 1960-х роках (56). У людей із ожирінням системне запалення вказується на підвищений рівень циркулінів прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) (51), та збільшення продукування цього прозапального цитокіну АТ (41). Пізніші дослідження висвітлили макрофаги, що мешкають в АТ, як головне джерело цього запального ознаки (103). Це хронічне метаболічне запалення (метафаламінація або метафаламація) та метаболічна дисфункція сприяють ризику серцево-судинних захворювань та патогенезу у пацієнтів із ожирінням або T2D. Метазапалення виявляється як системно, так і в конкретних метаболічних органах, таких як AT, печінка, м’язи, підшлункова залоза, мозок та кишечник.

Постулюється, що метазапалення обумовлює перехід до метаболічного синдрому та T2D [розглянуто в посиланні (76, 87)]. Ожирілі особини мають підвищену кількість циркулюючих лейкоцитів, ці клітини демонструють активований прозапальний фенотип із посиленою експресією фактора, що інгібує міграцію макрофагів (MIF), TNF-α, інтерлейкіну-6 (IL-6) та матриксної металопептидази 9 (32). AT у цих осіб збільшує інфільтрацію макрофагів із збільшенням маси тіла та ожиріння (103, 106). Хоча безліч змін спостерігається систематично при ожирінні, популяція макрофагів, що проживає в депо АТ та інших ключових місцях метаболічної регуляції, виявляється ключовими гравцями, впливаючи на прогресування захворювання не лише через їх кількість, але і через зміни в стані активації. У цьому огляді ми обговорюємо роль макрофагів у ожирінні та СД2. Ми зосереджуємося на тому, як змінюється клітинний метаболізм у макрофагах з різним статусом активації, та описуємо, як змінений метаболізм макрофагів може впливати на запалення при цукровому діабеті та ожирінні.

Жирова тканина та ожиріння

AT зберігає вільну жирну кислоту (FFA) після надмірного споживання їжі, де підвищений вміст FFA у плазмі крові потрапляє в адипоцити і трансформується та зберігається у вигляді TG. На етапі голодування адипоцити вивільняють FFA, щоб збалансувати енергетичний статус (підживлюючи інші органи) за допомогою ліпогенезу та ліполізу. FFA зв’язується з рецептором 4, подібним до давальницького (TLR4), і активує прозапальну реакцію, в результаті чого накопичуються макрофаги жирової тканини (ATM) (18, 94). Печінка є ключовим органом у гомеостазі глюкози, і в печінці накопичується FFA, що виділяється адипоцитами, що призводить до жирової хвороби печінки. Підвищені показники FFA асоційовані з ІР у пацієнтів із ожирінням з T2D [оглянуто в посиланні (7)].

Клітинні події, пов’язані з метазапаленням та ожирінням

Недавні дослідження виявили деякі клітинні механізми, відповідальні за активацію запальних шляхів при ожирінні та T2D. Ожиріння пов'язане з ремоделюванням АТ, що включає хронічну низькоякісну активацію запалення АТ та посилену інфільтрацію АТМ, гіпертрофію адипоцитів та збільшення ангіогенезу та позаклітинного матриксу (27, 76). Гіпертрофія адипоцитів спричиняє розрив адипоцитів, що призводить до посиленого місцевого накопичення запальних клітин, включаючи макрофаги, Т-клітини, та змінену продукцію адипокінів (рис. 1).