Метформін, інсулін, рак молочної залози та багато іншого ... Онкологія в майбутньому
Лабораторія онкоендокринології ім. Науково-дослідний інститут онкології імені Петрова, Ленінградська 68, Песочний, Санкт-Петербург 197758, Росія.
Анотація
Оцінка: Goodwin PJ, Pritchard KI, Ennis M, Clemons M, Graham M, Fantus IG: Інсулінознижуючі ефекти метформіну у жінок з раннім раком молочної залози. Клін. Рак молочної залози 8 (6), 501–505 (2008). Цей документ демонструє, що у хворих на рак молочної залози без явного цукрового діабету антидіабетичний бігуанід метформін у дозі 1500 мг/добу зменшує спочатку підвищену інсулінемію натще в середньому на 22,4% через 6 місяців після початку лікування. Оскільки ті ж автори повідомляли раніше про зв'язок між передопераційною інсулінемією та рівнем прогресування раку молочної залози, важливим висновком із вищезазначеної публікації було те, що рандомізоване дослідження фази III метформіну є необхідним для оцінки можливого протипухлинного ефекту цього препарату. Оцінка, представлена нижче, коротко розглядає історію проблеми та можливі цілі ефекту метформіну, окрім його дії, пов’язаної з інсуліном. Стверджується, що при відборі пацієнтів з раком молочної залози для терапії метформіном слід брати до уваги поряд зі стандартними критеріями фармакогенетичні аспекти, вироблення естрогену та специфічні особливості естрогенної сигналізації, а також вираження важливих цілей метформіну, включаючи AMP- активована протеїнкіназа, в тканині пухлини.
Короткий зміст методів та результатів
До публікації оціненої статті Гудвіном та ін.[1], та сама група повідомляла про зв'язок між передопераційною інсулінемією та рівнем прогресування раку молочної залози [2]. Тут автори провели дослідження фази II з однією групою, щоб вивчити вплив метформіну (500 мг тричі на день) на рівень інсуліну натще у 32 пацієнтів з раком молочної залози T1–4N0–2M0, вихідні показники інсуліну яких перевищували 45 пмоль/л. і значення глюкози нижче 7,0 ммоль/л [1]. Додаткові заходи до та після лікування метформіном включали індекс оцінки моделі гомеостазу (HOMA; резистентність до інсуліну), ліпіди та лептин у крові, антропометрію та основні пункти опитувальника Європейської організації з досліджень та лікування раку (EORTC). Сучасна ад'ювантна гормональна терапія (на відміну від системної ад’ювантної хіміотерапії протягом попередніх 4 місяців) була прийнятною, і середній вік пацієнтів становив близько 52 років. Дослідження завершили 22 з 32 пацієнтів з різними причинами відмови. Не було помітних відмінностей в характеристиках пухлини або ад’ювантній терапії між комплектуючими та некомплектними.
Рівні інсуліну (як основний результат цього дослідження) були значно знижені через 6 місяців лікування метформіном (-22,4%, р = 0,024). Значення HOMA також впали (на 25,6%, p = 0,018), що демонструє відновлення чутливості до інсуліну. Зміни спостерігалися також у масі тіла (-2,5%), загальному (-5,3%) та холестерині ліпопротеїдів низької щільності (-9,1%). Лептинемія зменшилась на 10,1%, p = 0,07. Жодних змін у цінностях якості життя не виявлено.
Обговорення
Спроби використання протидіабетичних препаратів при лікуванні раку та ідея їх використання з цією метою мають давню історію [3]. У зв'язку з цим насамперед слід згадати роботи Ділмана. Зокрема, у своїй роботі, опублікованій у Ланцет[4] на початку 1970-х він висунув ідею, що протидіабетичні бігуаніди можуть бути перспективними як протипухлинні препарати та геропротектори. Всього через 15 років він та співавтори представили перші результати використання цих препаратів у поєднанні з іншими заходами для досягнення так званої метаболічної реабілітації хворих на рак молочної залози та товстої кишки; було продемонстровано загальмованість рецидивів та тенденцію до зменшення частоти первинної множинної неоплазії [5]. Ті ж автори виявили значне зменшення реактивної гіперінсулінемії у хворих на рак молочної залози, які отримували фенетилбігуанід у дозі 50–100 мг/добу протягом 2–7 місяців [6].
Слід зазначити, що ще раніше хімічна структура бігуанідів давала можливість їх протипухлинної активності (наприклад, див. [7]). Однак лише після того, як стало ясно, що саме протидіабетичні бігуаніди, на відміну від гіпоглікемічних похідних сульфонілсечовини, знижують рівень інсуліну в крові, що свідчить про загальний спосіб їх сприятливого впливу при діабеті, атеросклерозі, ожирінні та деяких формах раку (див. [3, 4,8,9]), і інтерес до цих препаратів, особливо до диметилбігуаніду/метформіну, помітно зростає. Як результат, на момент написання статті PubMed шукає 640 посилань, у тому числі 173 відгуки, у відповідь на запит „протидіабетичні та бігуаніди та рак“. Однак більшість із цих посилань (за винятком недавнього нового сплеску інтересу до в пробірці і в природних умовах експерименти [10–13]) в основному зосереджені на полікістозі яєчників - частому попереднику раку ендометрія, пов’язаному з гіперандрогенією, гіперінсулінемією та резистентністю до інсуліну [14].