Миші з дефіцитом лептину та ожиріні миші, спричинені дієтою, по-різному реагували на обхід Roux-en-Y

Z Hao

1 Пеннінгтонський центр біомедичних досліджень, Університет штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Лос-Анджелес, США

Н Мюнцберг

1 Пеннінгтонський центр біомедичних досліджень, Університет штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Лос-Анджелес, США

К Резай-Заде

1 Пеннінгтонський центр біомедичних досліджень, система університету штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Лос-Анджелес, США

М Кінан

2 Аграрний центр Університету штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Лос-Анджелес, США

Д Кулон

2 Аграрний центр Університету штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Лос-Анджелес, США

3 Кафедра ендокринології та метаболізму, П'ята афілійована лікарня університету Сунь Ятсен, Чжухай, Гуандун, Китай

H-R Berthoud

1 Пеннінгтонський центр біомедичних досліджень, Університет штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Лос-Анджелес, США

Анотація

МЕТА

Відновлення ваги сприяє терапевтичному збою у 15–20% хворих на цукровий діабет 2 типу після операції шлункового шунтування Roux-en-Y (RYGB), і механізм залишається в основному невідомим. Це дослідження було проведене для вивчення механізму відновлення ваги.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН

Мишей ожиріння (DIO), викликаних дієтою, дикого типу (WT) використовували для імітації ожиріння людини, а мишей ob/ob - для ожиріння, спричиненого дефіцитом лептину. Дві групи мишей порівнювали відновлення ваги протягом 10 місяців після RYGB. Втрата ваги, споживання їжі, втрата калової енергії та витрата енергії контролювались при дослідженні відновлення ваги. Інсулін натще, толерантність до інсуліну та оцінка гомеостатичної моделі - резистентність до інсуліну тестували на чутливість до інсуліну при відновленні ваги. Втрату ваги від RYGB та обмеження калорій порівнювали щодо впливу на чутливість до інсуліну.

РЕЗУЛЬТАТИ

У WT-мишей RYGB викликав стійку втрату ваги та сенсибілізацію до інсуліну протягом підробленої операції у цьому 10-місячному дослідженні. Однак RYGB не зумів викликати таких самих ефектів у лептин-дефіцитних ob/ob мишей, які зазнали відновлення ваги за рівень до операції. У мишей об/об вага тіла зменшувалась на RYGB тимчасово протягом першого тижня, відновлювалась на другому тижні та згодом зростала порівняно з вихідним рівнем. Втрата ваги спричинена RYGB порівняно із втратою мишей, однак втрата була недостатньою, щоб утримати масу тіла нижче рівня до операції. Крім того, чутливість до інсуліну не покращилася за рахунок втрати ваги. Реакція на RYGB була покращена у мишей ob/ob за 2 тижні лікування лептином. Втрата ваги через обмеження калорій мала еквівалентний ефект на сенсибілізацію до інсуліну порівняно з RYGB.

ВИСНОВОК

Ці дані демонструють, що миші ob/ob та DIO миші по-різному реагували на операцію RYGB, припускаючи, що лептин може бути одним із факторів, необхідних для RYGB для запобігання відновленню ваги та рецидиву діабету.

ВСТУП

Шлункове шунтування (RYGB) є однією з найефективніших баріатричних операцій для стійкого зменшення маси тіла та ремісії діабету 2 типу. 1,2 Крім того, RYGB покращує більшість шкідливих супутніх захворювань, пов'язаних з важким ожирінням. 2 Незважаючи на інтенсивні зусилля, критичні механізми, що відповідають за ці сприятливі наслідки RYGB, ще не визначені чітко. Зрештою, RYGB повинен змінити схеми гуморальної та нервової передачі сигналів між шлунково-кишковою системою та іншими органами (такими як мозок, печінка, жирова тканина тощо), які беруть участь в регуляції енергії. 3,4 Велика увага приділяється змінам циркулюючих гормонів кишечника, таких як глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1), 5,6 пептид тирозин тирозин (PYY) 7,8 та грелін 9 у механістичних дослідженнях. Однак нещодавні результати різних моделей гризунів забезпечили відносно незначну підтримку їх критичної ролі у наслідках RYGB, 10–14, хоча не виключені синергетичні дії між цими гормонами та іншими факторами.

Також стало ясно, що негативний енергетичний баланс після RYGB не є наслідком неможливості збільшити споживання енергії. Якщо належним чином стимулювати гризунів RYGB, споживання їжі можна легко подвоїти, що призведе до значного відновлення ваги. 10,15,16 Крім того, 15–20% хворих на RYGB повертаються до доопераційного рівня споживання їжі та відновлюють масу тіла, незважаючи на переставлену кишку. 1 Одне з тлумачень цих спостережень полягає в тому, що успішна операція встановлює новий нижчий рівень маси тіла, який активно захищається після RYGB. Ця функція класично приписується гіпоталамусу, де лептин та інші сигнали зворотного зв'язку регулюють енергетичний баланс шляхом організації необхідних змін у споживанні та витраті енергії. Незрозуміло, чи сприяє лептин захисту після операції від низької маси тіла.

Резистентність до лептину сприяє гіперфагії та гіпометаболізму при ожирінні. Лептин у сироватці крові збільшується при ожирінні і знижується на RYGB, 5,18, що свідчить про збільшення чутливості до лептину. Однак майже невідомо, чи лептин відіграє роль у контролі відновлення ваги після RYGB. 4 У двох ранніх дослідженнях щурів із цукером із цукером із дефіцитом рецептора лептину RYGB спричинив втрату ваги та сенсибілізацію до інсуліну відразу після операції. 19,20 Однак довготривалий ефект RYGB не вивчався в цих дослідженнях щодо відновлення ваги.

Це дослідження було розроблено для перевірки впливу лептину на довгострокові ефекти RYGB з акцентом на відновленні ваги та глікемічному контролі. Нещодавно ми встановили дійсну модель миші RYGB, яка характеризується невеликим шлунковим пакетиком, стійким придушенням маси тіла нижче рівня до хірургічного втручання та низькою смертністю. 10,21 Тут ми використовуємо цю модель для вивчення відновлення ваги та контролю рівня глікемії протягом 10 місяців після RYGB у мишей із ожирінням (DIO), що страждають від дієти, та лептин-дефіцитних об/об. Крім того, заміщуючий лептин терапію тестували на мишах ob/ob протягом 2 тижнів через 25 тижнів після RYGB.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Повні миші

Усі експерименти були схвалені Інституційним комітетом з догляду та використання тварин Пеннінгтонського центру біомедичних досліджень. Тварин поселяли в звичайних умовах у Пеннінгтонському тваринницькому об'єкті. У проекті дослідження мишей дикого типу (WT) самців C57BL/6J використовували в групі DIO та групі, що годувала чау (худий контроль). Мишей DIO генерували, годуючи 6-тижневих мишей з жирною дієтою (HFD,> D12331 дієта, 58% калорій з жиру, Research Diets Inc.) протягом 14 тижнів. Потім мишей DIO розділили на три підгрупи (n = 7): DIO + RYGB, DIO + фіктивний та DIO + відповідна вага. Худих контрольних мишей (n = 7) годували регулярно чау-дієтою (11% калорій з жиру, 5001 LabDiet) за необхідністю. Після операції мишей DIO годували дієтою із середньою жирністю (25% калорій з жиру, 5015 LabDiet), щоб відобразити стан дієти у пацієнтів. Група, що відповідала вазі DIO +, підлягала обмеженню їжі через 14 тижнів годування HFD, щоб спричинити однакову втрату ваги, як у групи DIO + RYGB. Для генерації моделей було використано 40 мишей C57BL/6, а 28 мишей залишили після виключення некваліфікованих мишей DIO та мертвих мишей під час хірургічного втручання. Самців мишей ob/ob (26 мишей) з геновим фоном C57BL/6 купували у лабораторії Джексона у віці 4–7 тижнів та годували звичайною чау-дієтою ad libitum до та після операції.