Молекулярна взаємодія між популярною травою для схуднення Hoodia gordonii та GPR119, потенційним потенціалом

Шуйонг Чжан

Шанхайська ключова лабораторія досліджень сигналізації та захворювань, Лабораторія рецепторної біомедицини, Школа наук про життя та технології, Університет Тунцзи, Шанхай 200092, Китай;

b Ключова лабораторія досліджень рецепторів Китайської академії наук, Національний центр скринінгу наркотиків, Шанхайський інститут Materia Medica, Китайська академія наук, Шанхай 201203, Китай; і

Юйонг Ма

c Державна ключова лабораторія хімії біоорганічних та природних продуктів, Шанхайський інститут органічної хімії, Китайська академія наук, Шанхай 200032, Китай

Цзін Лі

Junjun Ma

Бяо Ю

Сінь Се

Внески автора: B.Y. та X.X. розроблені дослідження; S.Z., Y.M., J.L. та J.M. проводили дослідження; S.Z., Y.M., J.L., J.M., B.Y. та X.X. проаналізовані дані; та S.Z., Y.M., B.Y. та X.X. написав роботу.

Пов’язані дані

Значимість

Ожиріння є однією з найпоширеніших проблем здоров'я сьогодні. Харчові добавки на рослинній основі широко використовуються для лікування ожиріння. Серед них надзвичайно популярні африканські кактусоподібні добавки Hoodia gordonii. Розробка Hoodia та P57, передбачуваного активного інгредієнта, була проблематичною через суперечки щодо прав інтелектуальної власності та обмежених природних ресурсів. На сьогоднішній день справжні активні компоненти та молекулярні мішені Hoodia залишаються неясними. Тут ми демонструємо, що Гордонозид F, сполука з Hoodia, активує GPR119, рецептор, який критично бере участь у метаболічному гомеостазі, і призводить до збільшення секреції інсуліну та зменшення споживання їжі. Описаний тут успішний синтез гордонозиду F дасть можливість розробляти нові препарати для лікування метаболічних захворювань.

Анотація

Ожиріння є однією з найпоширеніших проблем, пов’язаних зі здоров’ям, яка страждає понад 300 мільйонів людей у всьому світі (1). Ожиріння асоціюється з низкою захворювань та може призвести до них, включаючи діабет 2 типу (T2D), серцево-судинні захворювання, остеоартроз, дисліпідемію та апное сну, багато з яких можна запобігти зменшенням маси тіла (1). Поточні стратегії управління вагою тіла включають обмеження калорій, регулярні фізичні вправи та модифікацію поведінки. Хоча ефективні в короткостроковій перспективі, більшість пацієнтів важко підтримувати дієту і фізичні вправи протягом довгого періоду. Таким чином, шукали ліки та альтернативні методи лікування. Комерційний ринок препаратів від ожиріння величезний, але, на жаль, доступні лише два препарати, схвалені FDA, фентермін та орлістат, обидва з обмеженою ефективністю, але значними побічними ефектами (2).

Харчові добавки на рослинній основі є одними з найбільш широко використовуваних альтернативних методів лікування ожиріння. Однак їх ефективність, безпека та механізм дій значною мірою залишаються невідомими. Серед них надзвичайно популярні добавки Hoodia gordonii. Африканська кактусовидна H. gordonii (Asclepiadaceae) - сукулентна рослина, що росте в дезереті Калахарі в Південній Африці, Намібії та Ботсвані (3). Рослина тисячоліттями використовувалась Xhomani Bushmen як пригнічувач голоду та спраги під час мисливських поїздок, а природний засіб проти ожиріння з рослини привернуло велику увагу та призвело до багатьох комерційних препаратів (4).

Рослина багата глікозидами прегнану, що містять 6-дезокси- та 2,6-дидеокси-цукри. На сьогоднішній день P57AS3 (P57) є єдиним біологічно активним компонентом H. gordonii, який, як повідомляється, має анорексигенну активність (5). Немає жодних доказів зв’язування або зміни активності відомих рецепторів або білків P57, однак повідомляється, що внутрішньоцеребровентрикулярні ін’єкції P57 щурам підвищують вміст АТФ у гіпоталамусі, що може бути сигналом ситості та пригнічувати апетитні реакції (6). Однак недавнє дослідження стверджувало, що Р57 не виявляється в мозку при пероральному введенні мишам, що робить механізми дії Р57 та H. gordonii більш невловимими (7). Розвиток та комерціалізація H. gordonii та P57 були проблематичними через суперечки щодо прав інтелектуальної власності та обмежених природних ресурсів, крім відсутності чіткого механізму, що призвело до відмови кількох великих фармацевтичних компаній від проектів Hoodia (3) . З моменту виділення P57 в літературі було розкрито більше нових глікозидів, включаючи Гордонозид A-L (8), хоча їх біоактивність залишається незрозумілою.

Тим часом було виявлено багато нових потенційних лікарських цілей, пов’язаних із порушеннями обміну речовин. Для лікування T2D та ожиріння було запропоновано сполуки, націлені на ряд рецепторів, пов'язаних з G білками (GPCR), включаючи GLP-1R, GPR40, GPR120, CB1, GCGR та β2-аденоцептор (9). Нещодавно було продемонстровано, що GPR119, GPCR, що сильно експресується в β-клітинах підшлункової залози та L-клітинах кишечника (10, 11), сприяє секреції інсуліну, стимульованої глюкозою (GSIS) (12). Ендогенні ліганди LPC та OEA сприяють GSIS, безпосередньо активуючи GPR119 на β-клітинах та побічно, активуючи GPR119 на L-клітинах, та індукують секрецію GLP-1 (13). Пероральне введення> AR231453, синтетичного агоніста GPR119, значно покращує рівень циркулюючого інсуліну, GLP-1 та GIP та знижує концентрацію глюкози в крові в тестах на толерантність до глюкози у мишей (11, 14). Доведено, що інший агоніст GPR119, PSN632408, пригнічує споживання їжі та зменшує збільшення маси тіла у щурів, на додаток до ефекту зниження рівня глюкози в крові (15). Тому GPR119 представляє привабливу мішень для терапії діабету та ожиріння.