Надмірна стимуляція передачі сигналів інсулінуIGF-1 західною дієтою може сприяти цивілізаційним захворюванням

Анотація

Шлях інсулін/інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1) керує еволюційно збереженою мережею, яка регулює тривалість життя та тривалість життя. Особи з синдромом Ларона, які мають мутації в рецепторі гормону росту (GHR), які призводять до важкого вродженого дефіциту IGF-1 із зниженою передачею сигналу про інсулін/IGF-1 (IIS), демонструють знижений рівень поширеності вугрів, діабету та раку. Західна дієта з високим споживанням гіперглікемічних вуглеводів та інсулінотропних молочних продуктів надмірно стимулює IIS. Скорочення IIS у суб'єктів Ларона розкриває потенційну роль стійкої гіперактивної IIS, опосередкованої західною дієтою, у розвитку цивілізаційних захворювань та пропонує раціональну перспективу для коригування дієти з менш інсулінотропними дієтами, такими як палеолітична дієта.

Вступ

Нещодавно Гевара-Агірре та ін повідомлялося про 99 еквадорських осіб із синдромом Ларона через рецептор гормону росту (GHR) дефіцит та вроджена недостатність інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1), у яких не розвинувся діабет 2 типу (T2D) і майже не було раку, на відміну від їх здорових родичів із нормальним сигналом інсуліну/IGF-1 ) [1]. Нещодавнє всесвітнє опитування Штюрмана та ін продемонстрували, що жоден із 230 осіб із синдромом Ларона не страждав на рак [2]. Синдром Ларона є дуже інформативним природним експериментом і розкриває зв'язок між низьким рівнем IIS та пов'язаним із ним захистом від цивілізаційних хвороб, на відміну від перебільшених IIS, спричинених західною дієтою, як показано на малюнку 1.

передачі

Вплив сигналізації інсуліну/IGF-1 при синдромі Ларона (A) та західній дієті (B) на FoxO-опосередковану регуляцію генів та супутні патології. GHR *, мутація втрати функції рецептора гормону росту при синдромі Ларона; GIP, глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид, інкретин, індукований білком сироватки, який стимулює проліферацію β-клітин та секрецію інсуліну; PRL, пролактин; Секреція PRL індукується серотонінергічним сигналом гіпоталамуса; Trp, триптофан та Leu, лейцин, незамінні амінокислоти, збагачені сироватковим білком α-лактальбуміну; Trp через синтез серотоніну стимулює секрецію GH і PRL гіпофіза, а Leu стимулює проліферацію β-клітин та секрецію інсуліну.

Сигналізація про інсулін/IGF-1/FoxO у нелюдських організмів

Патогенез вікових захворювань був пов'язаний з порушенням здатності протидіяти клітинним пошкодженням, викликаним окислювальним стресом. У T2D деякими наслідками окисного середовища є розвиток резистентності до інсуліну, дисфункція β-клітин, порушення толерантності до глюкози та дисфункція мітохондрій [8]. Окислювальний стрес, пов'язаний з етіологією раку, є наслідком дисбалансу у виробництві активних форм кисню (АФК) та власного антиоксидантного захисту клітини. АФК дерегулюють окисно-відновний гомеостаз та сприяють утворенню пухлини, ініціюючи абераційну індукцію сигнальних мереж, що викликають пухлиноутворення [9]. Білки FoxO є головними регуляторами стійкості до окислювального стресу та активують експресію супероксиддисмутази та каталази марганцю [5]. Більше того, FoxO1 на рівні промотору індукує експресію Hmox1 (гемоксигеназа 1), зменшуючи тим самим мітохондріальне дихання та утворення АФК [5]. Таким чином, підвищений рівень IIS з регульованим ядерним рівнем FoxO погіршує адекватну елімінацію АФК, найважливішого механізму, що сприяє розвитку вугрів, T2D та раку.

Сигналізація про інсулін/IGF-1/FoxO та діабет 2 типу

FoxO1 інгібує проліферацію β-клітин [10]. Харчові зміни транскрипційної активності β-клітин FoxO1 переважно опосередковуються за допомогою стимульованої глюкозою секреції інсуліну та сигналізації рецепторів інсуліну. Нещодавно концепція "метаболічної діапаузи" була запропонована для змін, викликаних FoxO1, для захисту β-клітин від окисного стресу, що лежить в основі концепції відпочинку β-клітин як цілі лікування при T2D [11]. Таким чином, FoxO1, точка зближення IIS, організовує проліферацію β-клітин та апоптоз, які обидва збільшуються при T2D [12].

Інсулін/IGF-1/FoxO сигналізація та рак

GH, IGF-1 та інсулін впливають на розвиток раку, а підвищений рівень IGF-1 у сироватці крові асоціюється із підвищеним ризиком раку передміхурової залози, молочної залози та прямої кишки [13]. Стюерман та ін провели велике всесвітнє опитування щодо поширеності раку у пацієнтів з різними причинами вторинного вродженого дефіциту IGF-1 і підтвердили, що суб'єкти із синдромом Ларона з вродженим дефіцитом IGF-1, здається, захищені від розвитку раку [2]. IIS регулює ядерний розподіл білків FoxO, які все частіше вважаються унікальними клітинними мішенями, спрямованими проти раку людини, з огляду на їх проапоптотичні ефекти та здатність призводити до зупинки клітинного циклу [5, 14]. FoxOs беруть участь у контролі ангіогенезу, проліферації стовбурових клітин, адгезії клітин, реакції на окислювальний стрес, а також вродженого та набутого імунітету. Таким чином, постійно збільшений рівень IIS з послідовним зниженням рівня ядерного FoxO може сприяти розвитку раку [14].