Нейропатія перед діабетом та ожирінням, спричинена дієтою з високим вмістом жиру

Ефекти “здорової” дієти та інгібування альдозоредуктази

Обросова Ірина Григорівна 1,
Ольга Ільницька 1,
Лизогубов Валерій Васильович 1,
Іван Павлов 1,
Назар Машталір 1,
Джеррі Л.Недлер 2 і
Віктор Р. Дрель 1

1 Пеннінгтонський біомедичний дослідницький центр, Університет штату Луїзіана, Батон-Руж, штат Луїзіана
2 Відділ ендокринології та метаболізму, Університет Вірджинії, Наукова система охорони здоров'я, Шарлотсвілль, Вірджинія

Зверніться до листування та запитів на передрук до Ірини Г. Обросової, доктора філософії, Біомедичний дослідницький центр Пеннінгтона, Університет штату Луїзіана, 6400 Perkins Rd., Батон-Руж, Лос-Анджелес 70808. Електронна пошта: obrosoigpbrc.edu

Ефекти “здорової” дієти та інгібування альдозоредуктази

Анотація

ЦІЛЬ -Суб'єкти, які страждають ожирінням і страждають від діабету, мають підвищений ризик розвитку як сповільнення нервової провідності, так і малих нейропатій чутливих волокон. Тваринні моделі цього типу невропатії не описані. У цьому дослідженні оцінено нейропатичні зміни та їх здатність до дієтичних та фармакологічних втручань у мишей, які харчуються дієтою з високим вмістом жиру (HFD), моделлю переддіабету та аліментарного ожиріння.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ -Самку мишей C57BL6/J годували звичайними дієтами або HFD протягом 16 тижнів.

РЕЗУЛЬТАТИ—У мишей, що годувались HFD, розвивалося ожиріння, підвищена концентрація FFA та інсуліну в плазмі крові та порушення толерантності до глюкози. Вони також мали дефіцит рухової та сенсорної нервової провідності, тактильну аллодинію та термічну гіпоалгезію за відсутності внутрішньоепідермальної втрати нервового волокна або атрофії аксонів. Незважаючи на відсутність явної гіперглікемії, миші виявляли посилену активність шляху сорбітолу в периферичному нерві, а також накопичення 4-гідроксиноненального аддукту нітротирозину та полі (ADP-рибоза) та надмірну експресію 12/15-ліпоксигенази в нейронах гангліозних периферичних нервів та спинного кореня. . 6-тижневе годування нормальним чау після 16 тижнів на HFD полегшило тактильну аллодинію та суттєво виправило термічну гіпоалгезію та дефіцит сенсорної нервової провідності, не впливаючи на сповільнення провідності рухового нерва. Нормальна чау, що містить інгібітор альдозоредуктази фідарестат (16 мг · кг -1 день/-1), коригувала всі функціональні зміни індукованої HFD нейропатії.

ВИСНОВКИ -Подібно до людей, які страждають від діабету та ожиріння, у мишей, що харчуються HFD, розвиваються функціональні, але не структурні аномалії периферичного нерва, і, отже, є придатною моделлю для оцінки дієтичних та фармакологічних підходів до зупинки прогресування та зворотної діабетичної нейропатії на самій ранній стадії. захворювання.

ДРГ, ганглій спинного кореня
Харчова дієта з високим вмістом жиру
HNE, гідроксиноненальний
IGT, порушення толерантності до глюкози
MNCV, швидкість провідності рухового нерва
NEFA, нестерифікована жирна кислота
NT, нітротирозин
PARP, полі (АДФ-рибоза) полімераза
PDN, периферична діабетична нейропатія
SNCV, швидкість провідності сенсорного нерва
TBS, сольовий розчин, забуференний трис

Клінічна документація щодо нейропатії ожиріння та діабету диктує необхідність розробки адекватних тваринних моделей для вивчення патогенетичних механізмів та потенційних методів лікування. Недавнє дослідження (11) на жирових щурах Цукера характеризувало нейропатію до діабету та ожиріння, спричинену комбінацією спадкових та харчових факторів. Модель тварин з нормальним генетичним фоном та індукованим аліментарним ожирінням PDN, яка в ідеалі підходила б до досліджень дієти та способу життя, не описана. Тут ми наводимо докази того, що, як і у людей, що страждають ожирінням та ІГТ, у мишей, що харчуються жирним харчуванням (HFD), розвиваються функціональні, але не структурні аномалії периферичного нерва, і, отже, представляють підходящу модель для оцінки дієтичних та фармакологічних підходів до зупинка прогресування та зворотна діабетична нейропатія на самій ранній стадії захворювання. Основні метаболічні відхилення, які раніше вносили свій внесок у PDN [підвищена активність шляху сорбітолу, окисно-нітрозативний стрес, активація полі (ADP-рибоза) полімерази [PARP] та надмірна експресія 12/15-ліпоксигенази] ідентифікуються на стадії IGT, до розвиток гіперглікемії натще.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Реагенти.

Наркоз, евтаназія та відбір проб тканин.

Тварин заспокоювали CO2 (12) і негайно вбивали при вивиху шийки матки. Один сідничний нерв від кожної миші (16-тижневий момент часу) швидко розсікали і заморожували у рідкому азоті для подальшої оцінки проміжних концентрацій шляху сорбітолу та експресії 12/15-ліпоксигенази. Ще один сідничний нерв, ганглії спинного кореня (DRG) та подушечки ніг були зафіксовані у звичайному забуференному 4% формаліні. Сідничний нерв та DRG використовували для оцінки NT, аддуктів 4-HNE, полі (ADP-рибози) та 12/15-ліпоксигенази за допомогою імунофлуоресцентної гістохімії. Аддукти NT та HNE є загальноприйнятими змінними пероксинітрит-індукованої травми та перекисного окислення ліпідів (слід окисного стресу) відповідно. Накладки на ноги використовували для оцінки внутрішньоепідермальної щільності нервових волокон. Гомілкові нерви були зафіксовані (див. Нижче) і згодом використовувались для оцінки діаметра мієлінованого волокна та товщини мієліну. Сідничні нерви 22-тижневих щурів лікували подібним чином і використовували для оцінки змінних, описаних вище.