Невідомий гормональний захист від набору ваги

Йенс Лунд

Центр фундаментальних досліджень обміну речовин Novo Nordisk, Факультет охорони здоров’я та медичних наук, Університет Копенгагена, Копенгаген, Данія

Камілла Лунд

Томас Морвіль

Крістоффер Клемменсен

Анотація

Біологія людини еволюціонувала, щоб утримувати жирові відкладення в межах, які підтримують виживання. Протягом останніх 25 років біологи ожиріння розкрили ключові аспекти фізіології, які запобігають тому, що жирова маса стає занадто низькою. На відміну від них, механізми, що протидіють надмірному розширенню жирової тканини, в основному невідомі. Докази, датовані 1950-х роками, свідчать про існування молекули, що переноситься кров’ю, яка захищає від збільшення ваги. У цій статті ми обговорюємо дослідження, що підтверджує “невстановлений фактор перегодовування”, та моделі, що пояснюють його роль у контролі маси тіла. Якщо він існує, розкриття ідентичності цього фактора може покласти край довготривалій загадці регулювання енергетичного балансу та сприяти вкрай необхідному прориву у фармакологічному лікуванні ожиріння.

Ожиріння та його біологічне коріння

Складна взаємодія між випадковими генетичними та епігенетичними факторами та соціальними та екологічними факторами визначає вгодованість людини. В обмежених середовищах, тобто в тих середовищах, де для отримання малої бідної калорій їжі потрібні великі витрати енергії, різниця у вазі тіла є низькою просто тому, що субхронічний негативний енергетичний баланс не дозволяє людям, схильним до ожиріння, набирати вагу. І навпаки, обезогенні середовища характеризуються високою доступністю їжі, що сподобається їжі, і для отримання наступної щільної калорії їжі потрібно мінімум фізичних зусиль. У таких середовищах виявляються (1) частини населення, які генетично схильні до ожиріння (схильність до ожиріння), (2) особи, які набирають лише помірну кількість жирової маси (проміжні), та (3) особи, які успадкували генетичну “ перевага », що дозволяє їм залишатися худорлявими (стійкими до ожиріння).

Між біологічними межами: Як ссавці підтримують стабільну масу тіла?

Незважаючи на значні коливання у повсякденному споживанні їжі та фізичних навантаженнях, маса тіла залишається досить стабільною протягом усього дорослого віку [10]. Якщо врахувати, скільки тонн їжі ми поглинаємо протягом середнього віку, приблизно 10 кг, часто набрані за цей проміжок часу, представляють енергетичну «помилку» близько 0,2% [11]. Ця надзвичайна точність свідчить про те, що вага тіла перебуває під автономним регулюванням, що підтверджується дослідженнями на тваринах. Наприклад, коли щурів годують дієтами, розбавленими енергією, або з ними обробляють способи, що підвищують швидкість метаболізму, вони реагують збільшенням споживання їжі до такої міри, яка захищає їх нормальну масу тіла [12]. І навпаки, коли їх примушують до позитивного енергетичного балансу шляхом вливання рідких калорій, або через зонд, або через імплантовані шлункові зонди, тварини компенсують це зниженням добровільного споживання їжі [13–17]. Більше того, добровільне годування повністю припиняється, якщо кількість введених калорій досить висока. Ще більш вражаючим є те, що як тільки примусове перегодовування припиняється, гіпофагія триває до тих пір, поки маса тіла не повернеться до початкової лінії [13,14]. Ефективність цієї реакції проілюстрована двома мавпами-резусами, які реагували на тривале перегодовування, не вживаючи жодної їжі до 35 днів [13].

Ці висновки настійно припускають, що загальний енергетичний баланс досягається за допомогою гомеостатичної системи зворотного зв'язку, яка відповідає споживанню енергії та витратам. Дослідження цього аспекту фізіології ссавців розпочалися в середині 20 століття [18], і дослідження уражень на гризунах швидко виділили гіпоталамус як найважливіший компонент цієї системи [19]. За цією роботою послідувала серія досліджень «парабіозу», в яких щури хірургічно з’єднувались між собою, створюючи спільний кровообіг [20]. Ці експерименти не тільки дали докази існування циркулюючого сигналу ситості, але також підтримали ліпостатичну теорію Кеннеді [21] про те, що кровний сигнал із жирової тканини повідомляє мозку про розмір жирових запасів [22,23]. Однак виявлення цього фактора виявилось досить складним завданням, і початкові біохімічні очищення жирових екстрактів не дали великого розуміння [24]. Натомість саме нова молекулярно-біологічна ера кінця 1980-х дала перший підказку про те, що конкретна розшифровка переважно індукується в жировій тканині перегодованих тварин [14]; пізніше ця робота завершилася ідентифікацією лептину як головного ендокринного регулятора гомеостазу маси тіла [25,26].

Вагоме відкриття лептину прискорило дослідження нейроендокринних основ споживання їжі. На рубежі 21 століття впливова модель зобразила лептин як довгостроковий сигнал ситості, який контролює споживання енергії спільно з гормонами короткої дії, що виділяються з кишечника після прийому їжі [27], і дуже скоро після цього грелін був повідомляється, що це ключовий сигнал голоду, що передається через кров, що захищає від негативного енергетичного балансу [28]. Ця концептуальна модель відповідає популярній теорії встановлених значень, яка стверджує, що маса тіла перебуває під жорсткою біологічною регуляцією і що будь-яка зміна жирової маси буде компенсована коригуванням споживання та витрати енергії, що спричинить швидке повернення до “ встановити ”рівень ожиріння [29]. Якщо така потужна система регулювання дійсно існує, на жирову масу не повинні впливати різні життєві події, такі як вступ до коледжу чи одруження. Але такі обставини у багатьох випадках змінюють ожиріння, підкреслюючи основне обмеження цієї моделі [29].

Ця спрощена модель передбачає, що гомеостатичні механізми захищають від збурень ваги в будь-якому напрямку. Гормон лептину, отриманий з жиру, відіграє ключову роль у підтримці точки "нижчого втручання" у відповідь на обмеження калорій. І навпаки, висунуто гіпотезу про «невстановлений фактор перегодовування» для протидії перегодованому стану навколо верхньої точки втручання. Щодо вже добре описаних факторів, причетних до регулювання маси тіла, див. Посилання [7,34]. ЕЕ, витрати енергії; ЕІ, споживання енергії.